仿制药质量与疗效一致性评价这个项目对于业内的重要性不言而喻，我从2016年接触以来，到如今有了些许体会，通过这篇文章做了些总结，也希望业内前辈对于自己的谬论予以纠正。
仿制药一致性评价是多学科交叉应用项目，这一点从国家药监局颁布的项目申报资料模板的内容要求看就可以看出，下面我按照国家局对于一致性评价项目的资料要求角度叙述下承担该项目所需的知识储备。
（一）药事管理与法规
药事法规是整个行业运行的游戏规则，对于一致性评价更是如此。研发人员切忌用“我以为”这样的思想指导工作，而是依靠科学和法规来进行工作，需要说明的是所有法规归属于《中华人民共和国药品管理法》。
一致性评价项目所需的法规内容主要刊登于国家食品药品监督管理总局（CFDA）官网“一致性评价”栏目中，目前已经出台了近百份上千页的法规内容，建议从业者按照发布时间顺序综合内容主题进行分类，根据所从事的品种进行有针对性地精读与记忆。
一致性评价项目中所涉及的研发阶段内容所需法规一部分刊登于CFDA官网一致性评价专区，一部分刊登于国家食品药品监督管理总局审评中心（CDE）对于新药研发公布的相关技术指导原则，建议根据一致性评价工作文件内标注的指导原则去有针对性地检索相关技术指导原则，阅读理解并记忆。
一致性评价项目中所涉及试生产阶段所需法规是《药品生产质量管理规范》（GMP），这部法规内容广泛，光阅读法条也许不能解决实际问题，更多地应该结合实际去理解和体会。
一致性评价项目中所涉及临床试验部分所需法规是《药品临床试验质量管理规范》（GCP），这部法规对于CRO单位从业人员需要精通，对于药厂研发人员而言有针对性地了解。
对于从事药品注册的人员来说，完整的药事法规是必须了解的，不必要求全文背诵，至少需要清楚我国药品管理法律体系结构，可以根据需要及时查询。建议注册人员掌握执业药师《药事管理与法规》教材，全面掌握我国药事管理法规的基本要求。
（二）药学信息及文献检索
按照现行一致性评价的要求，原有研发试错论已经不能满足了，需要全面了解参比制剂的详细信息才能对所做的项目有针对性指导。
1.参比制剂上市说明书。说明书是参比制剂最权威的文献资料，清楚地展示了参比制剂原料基本情况（结构、名称、理化性质，其中理化性质可以借助美国Pubchem数据库查询）、制剂辅料（部分会提供）、用法用量、药理作用、药物动力学、药物相互作用、药物不良反应、药品包材及稳定性、药品注册及生产商信息等。国外药品说明书一般会在各国药监局网站上可以下载，例如FDA（美国）、EMEA（欧洲）、PMDA（日本）、TGA（澳大利亚），FDA和PMDA部分品种还提供了相关技术综述，提供更丰富的信息。
2.FDA的RLD和PMDA的橙皮书。橙皮书是国家对于已有国家标准药品仿制的参比制剂目录，对于指导仿制药有指导性意义。FDA与PMDA均有相应的网站，可以了解目标化合物所对应的参比制剂信息，其中日本同时提供该产品原料的理化性质、溶出曲线方法及不同生理pH介质的溶出曲线。该部分已列入一致性评价资料的官方要求。
3.BCS分类数据库：一致性评价资料的官方要求明确提出需要列出目标化合物的不同来源的BCS或BDDCS分类。目前主流的有国际卫生组织（WHO）公布的BCS分类数据库、FDA公布的BCS分类数据库、Tsrlinc数据库、《BDDCS在900种药物中的应用》论文附件中的数据库。
4.各国药典数据库：一致性评价资料的官方要求需要列明中国药典、美国药典、欧洲药典、日本药典的质量要求对比，这些文献资料是确定质量标准各检测项目的方法、条件及限度的依据。检索渠道一般可以选用drugfuture数据库、药智网药品质量数据库。
5.专利：一致性评价资料的官方要求需要列出参比制剂专利情况，并标明有无侵权。检索专利一方面为了防止侵权，另一方面方便了解产品更深层次信息。药品专利通常分为化合物专利、药物组合物专利、制剂专利、治疗方法专利，化合物专利展示的化合物合成路线，有助于设计合成路线及杂质谱中的工艺杂质推测；药物组合物专利展示的复方制剂相关内容；制剂专利展示的是药物制剂处方及工艺开发的全过程，可以了解开发工艺情况（辅料种类说明书基本已经了解）；治疗方法专利展示的是产品的临床应用相关内容。关于专利申请及专利规避相关内容可以作为行业高手的深造方向，专利查询主要数据库可以使用soopat数据库、insight数据库、EPO（欧洲专利局）网站等。
6.FDA溶出方法数据库：对于参比制剂在美国上市品种，可以通过FDA官网下属溶出方法数据库进行查询，此项目也被列入一致性评价资料官方要求。
7.非活性成分数据库：制剂处方的辅料用量范围最好设计在官方批准的最大用量下，同时辅料相关理化性质对制剂产品质量也有影响，需要全面详细地检索。目前常用的辅料数据库有FDA的非活性成分数据库、CDE公布的辅料数据库，目前出版的相关专著有《药用辅料手册》以及《各国药用辅料质量标准比较》。
8.药品晶型：药物的晶型影响着固体制剂溶出行为及生物利用度，对于固体制剂项目开发至关重要。药品晶型方面目前官方没有相关数据库，可以查询药品相关晶型专利、药品晶型研究论文。需要查清楚目标化合物已经报道出多少种晶型、不同晶型的转换条件、不同晶型对生物利用度的影响。
9.药物生物利用度与生物等效性：这部分其实是评判药物是否一致性的决定性项目，调研文献在这块有几个方向可以了解，a.药品说明书中药物动力学部分（重点关注是否为高变异药品），b.FDA和PMDA中相关综述生物等效方面资料，c.目标产品生物等效性研究论文。
10.药物与疾病流行病学、药品治疗学信息：这部分内容是一致性评价项目资料官方要求中资料3立题文件的内容，这部分主要借助文献数据库中相关综述及论文相关内容。
11.文献数据库：目前常用的文献数据库主要是中国知网、维普数据库、万方数据库等，上述内容需要检索文献及综述资料的内容可以通过这些数据库查询，国外文献可以借助pubmed数据库。
（三）语言功底
药学领域主要需要英语和日语，大量文献都属于外文文献，国家局要求引用外文文献需要引用部分翻译。翻译外文文献需要相关专业知识储备，否则翻译出来的并非作者表达原意。
（四）药学专业知识储备
1. 药事管理与法规：一致性评价相关内容见（一），法规方面专业素养建议学习执业药师《药事管理与法规》教材或者最新版大学同学科教材；
2. 临床药理学与药物治疗学：该方面主要可通过执业药师《药学专业知识一》第二、十一章内容、《药学专业知识二》及《药学综合知识与技能》或大学《药物化学》、《药理学》、《临床药理学》、《病理学》等教材；
3. 药物制剂：该方面主要可以通过执业药师《药学专业知识一》三、四、五、六、七、八、九章节内容了解，在此基础上还应该学习大学《药剂学》、《生物药剂学》、《药物动力学》等方面教材；
4. 药品质量研究：该方面可以通过大学《分析化学》、《色谱分析》、《药物分析》等教材进行初步了解。对于质量研究方面，更应该重视质量研究相关药典及指导原则的内容。
5.药品临床相关内容：建议学习执业药师《药学综合知识与技能》教材以及《中国临床药师医师用药指南》、GCP相关专著及法规。
（五）其他辅助知识
这部分内容很难有统一的要求，对于制剂研发人员需要学习相关制剂设备的操作及维护，分析人员需要学习相关检测仪器使用及维护，这些内容需要时间及项目的积累，很难一两句讲清楚。
（六）项目操作注意事项
一致性评价研发项目的终极目的是为了获取一致性评价批件，获得批件的前提是准备完整的申报材料提交国家局进行技术审评。如果说知道处方和工艺可以生产出产品，但是无法准备申报材料，你又能用啥去证明你达到一致性评价的要求呢？
说这段话的意思是项目研发过程需要将申报资料要求与研发过程有机结合，不能闭门造车，你做的试验不能涵盖资料要求，做资料的人就无法做出完整的资料，反而造成研发时间成本的浪费。我的个人经验是在调研项目文献的时候开始构思整套申报资料（综述+CTD部分）如何呈现，从而反推出需要做的试验列表（试验计划）。
设计试验遵循的思想是QbD思想，即质量源于设计。这个指导思想推翻了研发之前的试错的机械思想，强调建立QTTP（产品质量目标），根据目标要求找到关键影响因素，通过有计划地试验设计找出因素与目标之间的关系，根据系统试验的结论确定工艺过程参数范围，即工艺控制策略来保证产品质量。这部分内容可以参考FDA关于QbD的相关技术资料及药品开发案例。
做研发项目，首先需要了解的是申报资料需要你提交什么试验数据，你的开发目标是什么，你现在拥有哪些文献及数据，哪些数据需要你做试验测量，哪些需要你设计试验去探索，你的试验原始记录如何排、你的批记录、辅助记录、等其他记录如何配合你完成最终的申报资料，这些内容都是基于你对相关法规的精确掌握。
试验需要严格按照试验计划进行，出现异常情况需要及时沟通解决，需要注意的是你研发过程中用到的所有物料及仪器都必须通过合法来源获得、有合法手续。切忌只顾及自己的试验顺利，用非法渠道或资质欠缺的物料，对后期申报造成极大的困扰。试验图谱要按照CFDA公布的相关数据完整性要求进行处理，绝对不能随便来。要记住一件事，是产品通过药监局审评才能获得合法批件，而不是你一个人说行就行的！千万不能做法盲！
研发项目执行过程中需要注意的事项还有很多，很难通过一篇文章完全说清，后期随着项目进行再进行更多总结。
本文是药群论坛群友天津太平洋制药有限公司研发部撰写，观点仅代表作者本人，如需转载，需经过药群论坛和作者授权！
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