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物理生向生物学进攻的结果是……

中科院物理所 · 公众号 · 物理 · 2024-09-20 12:41

正文

冷泉港实验室丨图源：冷泉港实验室官网

导读：

2023年是DNA双螺旋发现70周年、人类基因组计划完成20周年、分子生物学问世近80年。回顾这80年走过的路，生命科学如何走到今天，而小小的冷泉港，尤其是冷泉港噬菌体暑期培训班在这场后来波及人类社会方方面面的科学革命所起的作用，值得探讨。

本文回顾了20世纪初物理和生物结合之路，即分子生物学起源的历史背景，并介绍了冷泉港噬菌体暑期班在这过程中的角色。

季茂业 | 撰文

当今的世界，“基因”这个概念已经为大众所熟知，且已经进入我们的日常用语。自从“基因”问世以来，生命科学才真正进入了分子时代。由氨基酸、蛋白质、糖、脂和脂肪、核酸等生物大分子才各就各位，角色分明。它们协奏出永恒的生命华调才有章可循，也可按图索骥。从此人类对生命本质的认知产生了自“亚当夏娃”神话后真正的质的飞跃。盘点医学技术的进步，生物医药产业的爆发，甚至人们生活方式的改变无不是这一认知飞跃所结出的果实。

那么，早期的科学家到底是如何让产生“基因”这个概念？又怎么找到并证实基因的存在?百年后回顾这个发现之旅不但必要，而且对如何抓住问题的实质，聚焦科学的重点很有借鉴价值。对此，让我们先回到20世纪初科学界的思潮和活动。

历史背景：物理学家转行成生物学家

20世纪早期(1900-1920)是物理学大放异彩的岁月。这个短短的20年时间标志着现代物理学成功建立。现代物理学建立在三大支柱之上：统管原子及其原子核的量子理论，处理空间和时间关系的狭义相对论以及解释引力的广义相对论。这段时间，数位物理学家的名字如繁星闪耀在科学的天幕之上。

图1. 1927 索尓维量子力学会议物理大师全家福

然而，在现代物理学大厦基本构建完成之后，哪个领域会是新的探索乐园呢? 此时，人们开始把目光投向了生物学。生命是否也遵循基本的物理定律？生命在分子，原子甚至是亚原子层级符合能量守恒定律，还是生命遵守某种特殊的定律？1920年前后，为了发现“生物学的基本规律”，一些物理学家开始转战生物学。

1866年，孟德尔通过豌豆实验揭示了遗传的两大基本定律，即分离定律与独立分配定律，为遗传学奠基，虽未直接提出“基因”概念，但已逼近其本质。

图2. 年奥地利-捷克修道士孟德尔

比孟德尔稍早些但仍属同时代，也是更为人所知的达尔文，在1859年发表了“物种起源”，第一次提出了种群通过自然选择，在一代又一代的进程中不断进化的理论。不难看出达尔文的学术目光聚焦在宏观的生物进化过程。因此，无论是达尔文还是孟德尔，都没有聚焦到进化和遗传的基本物质单位上去。

生命现象是大千世界的特例，还是也必须遵循基本的物理和化学规律？

20世纪初，物理学家首先问了这么个基本问题：生命体和无生命体根本上究竟有什么不同？薛定谔的《生命是什么》一书，以“天真的物理学家”的方式思考遗传和变异问题。相关的讨论很快就聚焦到了生命体以下两个最基本的特征:

1. 生命体具有繁殖能力，即高度稳定的“代代相传”能力。也就是遗传性。

2. 遗传中又呈现出变异能力。这两个生命体的特性都具有高度的稳定性。即生命体可以持续、稳定地代代相传。在这过程中，允许突变产生。但突变产生后仍具有高度的稳定性。

第二特征非常类似于当时量子物理的能级概念。原子内电子的分布不是连续的，而是处于不同但稳定的能级状态。当获得能量后可以跃迁到新的能级，且达到新的稳定状态。那么生命现象中表现出的稳定遗传，突变后复归稳定状态是否也有某种基本粒子或基本单位来承载？

有人推测生物体中存在某种“基本粒子” 可以肩负遗传媒介的功能。薛定谔则提出细胞内某种”非周期性晶体” 承担此项任务。此时，“基因”的概念呼之欲出。“基本粒子”也好，“晶体”也罢，在生物体中担负遗传媒介的最基本单位就是“基因”。如果存在基因并且了解基因在物理和化学层面的本质，那么遗传定律就可以水落石出了。当然也有不少学者认为物理学家对生命体的判断太一厢情愿。根本不存在一种独立的遗传单位或遗传物质。相反繁殖时生物体的全身都需要参与才能完成传宗接代的过程。大自然中生命是如此的多样和繁复。各种生命现象有各自的特征和属性，不可能有通用的某种基本单位来概括如此复杂的生物体系。

不可否认，100年前的思辨过程其犀利和卓越仍穿越至今。这一思辨促使科学家把生物学的真正问题清晰聚焦到了寻找遗传的物质基础，从而发现通用的遗传定律。这一思辨的后果及它所触发的研究直接导致了分子生物学的发轫和揭幕。以上是1940年前生物学和物理化学交叉互动的历史背景。接下来出场的，是具体的转进新生物学的物理学家和场景。

生物学的原子:噬菌体和“三剑客”

物理学家的一个过人之处是他们复杂问题去繁就简的能力。寻找生命的基本定律，遗传的基本粒子就需要有一个简单好用的工具。越简单越好。噬菌体正好符合这个条件。

噬菌体是喜欢细菌的生物体，是一种专职感染细菌的病毒。它太小以至于在光学显微镜下都看不到。而它的感染对象细菌在显微镜下是可见的。因此当时的物理学家称噬菌体是生物学的氢原子。有些甚至认为噬菌体本身就是基因。而噬菌体之所以获得科学家的青睐，除了简约外，也因为它易于培养和观察。噬菌体繁殖极快，感染细菌不到半小时噬菌体的个数就可以繁殖到70个左右，足以撑破宿主细菌。

图3. 电子显微镜下的噬菌体

由于以上特点，噬菌体就成为了转行生物的物理学家的宠物。行文至此该介绍几个从物理转到生物的人物。

图4. 柏林时期的德布吕克

第一位出场的是德国理论物理学家德布吕克(Max Delbrück)师从诺奖得主马克思·玻恩与尼尔·玻尔，拥有深厚的物理学背景，出身学术世家。其从量子物理转向生物研究受玻尔影响，引领了物理学-生物学思辨风潮。1935年，与旅德苏联生物学家Nikolay Timofeev-Ressovsky及德国核物理学家Karl Zimmer共发里程碑论文《论基因变异和结构的本质》，预测基因分子结构与突变机制，对后世研究影响深远，特别是启发了薛定谔及后续的分子生物学先驱。

在获得洛克菲勒基金会的支持后，德布吕克离开德国旅居美国。先在田纳西的范德比大学做讲师。不久借助著名遗传学家摩尔根的帮助下在加州理工获研究职位。在那他结识了埃利斯, 一位生化学家却对噬菌体很有造诣。从此，德布吕克对噬菌体一见钟情，开始进行他的生物学研究。

第二位人物是意大利犹太裔卢里亚(Salvatore Lucia)。他的科学之路虽曲折，却以独特视角投身科研。他自都灵医学院毕业后，转向罗马大学研究放射学。在罗马，卢里亚做对了三件事：1. 接触到了噬菌体。2. 读到了德布吕克等三人的“论基因变异和结构的本质”论文。3.认识了著名物理学家费米。德布吕克的论文促使卢里亚思考如何证实基因作为分子的理论。接触了噬菌体后他认识到这是检验遗传理论的简便易行的工具。在费米的介绍下他到了巴黎，又受贵人相助卢里亚拿到洛克菲勒资助，暂时落脚哥伦比亚大学继续放射生物学科研。不久又以讲师身份正式转到印第安纳大学。

故事发展到此，老天终于安排这两位年轻科学家卢里亚和德布吕克在费城完成了历史性的聚会。英雄相惜，两人都不是生物科班出身，却都热衷于用噬菌体研究基因的理化本质。而且两人知识，“手艺”互补。一个理数了得，理论功底，思辨能力一流。另一个实验好手，既懂医学生物，又有物理训练背景，难得的多面手。

图5. 年轻的卢里亚

时间来到1943。在赌场常用的老虎机的原理启发下，利用噬菌体作为实验材料，卢里亚先独立设计并完成了后来被称为“波动实验”的著名实验。德尔布吕克立即看到了卢里亚想法的聪明匠心之处，并开发了数学方法来解释该方法的实验，该方法后来被遗传学界广泛称为“卢里亚-德尔布吕克波动测试”。该实验有力地证明了生物体中基因突变以随机形式分布存在。对环境压力具有优势的变异被选择从而得到传播。这一结论肯定了达尔文进化论(选择论)，否定了环境诱导基因突变的拉马克学说 (诱导论)。这两学说在当时科学界沸沸扬扬，争论不休。卢里亚和德布吕克共同发表了“波动实验”明确无误证明了进化论的正确。这一研究范式彰显了噬菌体作为模式生物在新型生物学研究中的巨大优势。同时波动实验带有明显的两大特点。一是实验的简洁性，将生物系统视为一个简单的黑盒子，输入输出系统; 第二，有效使用数理统计理论在实验结果的分析中发挥了关键作用。可以这么说，波动实验是分子生物学的啼声初试，开山之作。这一科研成果及因此赢得的声誉成为噬菌体的推广，也为他们数年后在冷泉港创办噬菌体培训班奠定了基础。

图6. “波动实验”中的卢里亚和德布吕克

第三位人物是赫希。赫希最初在圣路易斯华盛顿大学担任细菌学讲师。期间从事噬菌体研究。不久赫希加入冷泉港实验室。他和玛莎·蔡斯进行了著名的赫希-蔡斯实验，又名“沃林搅拌机”实验。他们的工作证实生命的遗传物质是DNA，而不是蛋白质。

图7. “圣人”赫希

篇幅有限。本文仅介绍3位物理背景的生物学家。必须指出的是当时还有其他少数的科学家也用噬菌体做其他研究。1969年德布吕克，卢里亚和赫希三人以他们开创性“发现病毒的复制机制和遗传结构”的研究共同荣获诺贝尔生理学或医学奖。他们的工作证实了基因突变是随机发生的，DNA 是遗传分子。

冷泉港噬菌体班

1945年夏，噬菌体三剑客在冷泉港正式开班授徒。

图8. 位于纽约⻓岛的冷泉港实验室

冷泉港实验室的发展历史，与分子生物学的历史非常相似。冷泉港实验室最早期的目标是通过暑期课程，为自然历史以及水生和海洋生物学领域的大学生和教师提供实验室和开展现场科研活动。

卢里亚回忆道：“冷泉港是一个完美的地方，无论是娱乐还是工作。多年来，我们在那里度过了很多个夏天。一开始是噬菌体工作和教学，然后是其他方面，遍及分子生物学中令人兴奋的话题。”

噬菌体班发展出的学术文化

三剑客分工明确。共同以冷泉港为基地组建噬菌体“教廷”。德布吕克是灵魂人物，号称 “教皇”。卢里亚埋头苦干，谨言慎行。他的角色自然是“虔诚的神父”。赫希性格内向，话少却往往直达本质，因此是噬菌体教廷的“圣人”。

在卢里亚的描述中，冷泉港的生活类似于修道院的清贫，但拥有长岛海峡的一个小海湾，风景秀丽。实验室有自己的海滩供午夜畅游，还有一个受保护的港口，可供小型帆船使用。实验室的隐闭、优雅、简朴给实验室的科学家提供了一个自由不羁、崇尚争辩、探究到底的环境。噬菌体研究不受当地材料(如鱿鱼、海胆等)不稳定收获的影响，培养速度很快。数小时内形成斑块。早上完成的实验可以在夜幕降临时进行分析和重复。因此研究通常以迅捷又大强度的方式推进。以至于周一早上实验室的清洗工从周末休息回来时，无菌移液器的供应就已经耗尽了。为此，德尔布吕克干脆宣布周一是纯粹思考和交谈的日子，不是做实验的一天。毫无疑问，这种强制停工是他鼓励反思讨论的方式，而不是他认为科学家不该洗试管。

图9. 噬菌体班老师卢里亚和德布吕克

噬菌体班及之后形成的每年度的研讨会上学术氛围浓厚，治学严谨，相互批评常常尖锐不留情面。但是对事不对人。德布吕克在会上有句著名的话：“I don’t believe a word of it”(我一个字都不相信)。众所周知，赫尔希会问一些看似“愚蠢”的问题，给演讲者第二次机会来澄清一个让观众感到困惑的观点。不止一次，准备不足的演讲者被打断了报告，并被告知明天再来。等演讲准备好了再说。演讲者学到了一个宝贵的教训。除此之外，这种经历并没有什么坏处。这些严格甚至尖刻的科学评论是文化的一部分，是帮助每个人更好地工作的一种方式。笔者不止一次见证沃森在听完报告后重重地说：“Crap!”(垃圾!) 其实这就是他常说的“区分好的和糟糕的科学”的某种机制。在学术面前，最好的方式是直截了当，而不用曲里拐弯的迂回敷衍。

图11. 戏虐的噬菌体班

噬菌体暑期班在冷泉港这个风光旖旎的“发酵罐”加上德布吕克，卢里亚这样充满个人魅力的科学家“麦芽”，一种独特的文化酝酿出世并逐渐成熟。实验敏捷，争论激烈，玩撒痛快，戏虐但有边际，崇尚幽默机智。德布吕克对学科建设的这些方面尤其敏感。他早期在德国上层学术大家庭的经历使他具备了将独断和反传统的平衡恰到好处地结合在一起的背景，以承担这一不断发展的学科的领导地位。每年夏天的噬菌体班一项保留剧目是分享“教皇德布吕克轶事”。通常是在实验室海滩的深夜篝火旁。但很少有“卢里亚轶事”。因此，噬菌体学员活跃的身影，篝火旁海滩边的冷泉港升华成了科学家的伊甸园。

图12. 噬菌体“教皇”

很多噬菌体班学生在冷泉港被“教皇”德布吕克“施洗” (Baptized)成为了出色的科学家。

图13. “教皇”和“神父”

噬菌体班编外学员：沃森

詹姆斯·沃森是噬菌体培训班最有价值的一个编外学员。作为卢里亚的学生，他在冷泉港的噬菌体班了解到核酸是遗传物质，从而萌发了研究核酸分子结构的想法。1950年在冷泉港完成的玛莎·蔡斯实验进一步证明了核酸是遗传信息载体。这不但加固了沃森研究DNA分子结构的决心，而且使他有了竞争很快来临的紧迫感，从而加快了研究步伐。

1953年2月，沃森和克里克发表了DNA双螺旋论文。至此，基因的物理化学，甚至遗传信息的编码机制成功确立。同年六月，沃森由欧洲回到冷泉港在当年度冷泉港量化生物学年会上做了DNA双螺旋的第一次学术报告。关于沃森在最后时刻被德布吕克纳入大会发言很值得提一下。“研讨会最后一刻增加了一项议程”，正如德布吕克在开幕词中所说：“几个月前沃森和克里克提出了 DNA 结构的发现，以及从该结构中得出的有关复制的明显建议，似乎与本次会议上要讨论的许多问题息息相关......所以，这项工作必须包括在内。” 因此，冷泉港研讨会中那个身材高大、瘦长、身穿短裤的沃森——在公开会议上首次展示了DNA 双螺旋结构永远定格在了历史中。

有趣的是双螺旋研究基本上也是三人行。克里克对应德布吕克，物理学家，思维敏捷严谨。沃森对应卢里亚，两位不但是师生关系，而且都做出关键的贡献。沃森独立发现碱基配对，而卢里亚独立设计，完成了“波动实验”。最后赫希对应于富兰克林。因为他们都提供了关键的实验数据最终导致重大科学问题的圆满解答。赫希-chase实验证明了核酸是遗传物质，富兰克林的X-光衍射为DNA是双螺旋外观结构提供了初步的证据。