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Nature高分综述：癌细胞中树突状细胞的成熟

生信人 · 公众号 · 生物 · 2025-03-02 07:03

正文

树突状细胞（DC）是特殊的抗原呈递细胞，在循环和组织中以低丰度存在，但它们是适应性免疫反应中关键的免疫哨兵，在抗肿瘤免疫和对免疫检查点阻断和其他免疫治疗方法的反应中起着关键作用。今天小编要给大家分享一篇 2025年2月 发表在 Nature Review Cancer （IF：72.5） 上的综述，讨论了成熟DC的多种功能、癌症破坏DC成熟的机制，为针对DC的免疫疗法的开发提供理论支撑。

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0.背景介绍

DC在半个世纪前由拉尔夫·斯坦曼和赞维·科恩发现，在协调抗原特异性免疫和免疫耐受中发挥重要作用：采样周围环境、保存和呈递吞噬的抗原、从外周迁移到次级淋巴器官、与适应性免疫细胞相互作用，以及通过细胞因子和受体-配体相互作用调控免疫细胞。在肿瘤中，DC在次级淋巴器官启动、招募、激活肿瘤特异性T细胞中发挥关键作用。为了发挥这些功能，DC需要经历复杂的成熟过程，涉及DC发生和环境影响之间的复杂相互作用，共同决定DC表型和功能，以及DC介导的免疫反应的类型和质量。

1.癌症中的DC多样性

癌症中的DC多样性主要体现在：

（1）DC发生学： 从共同的DC前体细胞分化出1型DC（DC1）和DC2；以及起源于单核细胞的DC3和浆细胞样pDCs。

（2）DC状态： scRNA-seq 技术揭示的常见的 DC 分子状态。例如，“富含免疫调节分子的成熟DC”（mregDCs）、CCR7 DC或稳态成熟DC、表达干扰素刺激基因的ISG DCs、CD207 DCs。

本综述的后续重点是细胞状态的多样性，其中：

mregDC是DC1和DC2由胆固醇动员（由捕获细胞碎片触发，将在后面更详细地讨论）诱导的成熟细胞状态；
ISG+ DCs 在稳态和炎症环境中被发现，是一种对干扰素信号的反应性集体状态；
CD207 + DCs 是一个单独的 DC 簇，表达 CD1a 和 CD207 （也称为朗格汉斯细胞素），由转化生长因子 - β（ TGF β）、视黄酸等组织信号诱导

图1. DC多样性概念概述

2.DC的成熟

2.1触发器

先天感知

DC通过模式识别受体（PRRs）如Toll样受体（TLRs）和cGAS-STING通路，识别PAMPs和DAMPs，上调共刺激分子（CD40、CD80和CD86）、诱导抗原处理机制、代谢重编程和产生IL-12和I型干扰素等免疫刺激细胞因子，以驱动 DC成熟，激活抗肿瘤免疫。

摄取死亡细胞

与主要在周围组织中起作用的巨噬细胞不同，DCs主要迁移到次级淋巴器官，并针对周围信号启动或调节适应性免疫反应。在摄取死亡细胞时，DCs经历三个连续阶段：在稳态条件和肿瘤微环境中“感知”、“吞噬”和“消化”死亡细胞。需要注意的是，在死细胞摄取的每一步中，不同的信号组可能会使DC成熟的结果偏向于耐受原性或免疫原性反应。

图2. DCs 捕获细胞碎片导致其成熟

细胞碎片捕获引起的分子转化

在稳态中，DC成熟可能是一个随机过程，或者是由迁移信号、微妙的DAMPs或微生物群来源的PAMPs驱动的，这种成熟状态，现在被称为mregDC状态，是在独立于CCR7介导的迁移和涉及TLR、炎症小体、IL-1R 和I型干扰素的信号通路的情况下引发的。mregDC状态表示具有执行成熟DC各种功能的必要分子机器的DC。mregDC程序使DC在获得抗原后能够离开周围组织并向淋巴结迁移，在那里它们向未成熟的T细胞传达周围信号。

图3. mregDC状态编码的分子机器

2.2信号动力学

除了PRRs被PAMPs激活外，广泛的细胞间相互作用和可溶性因素也被认为是诱导和调节DC成熟的因素。通过过去十年肿瘤相关DC的单细胞RNA测序研究，本综述专注于与成熟DC相关的两个转录程序：mregDC程序和ISG DCs。其中，ISG+ DCs与I型和II型干扰素诱导的信号传导关联，而mregDCs与经典NF-κB（cNF-κB）和ncNF-κB 通路相关。

I 型干扰素（IFNα和 IFNβ）

DC内源性的I型干扰素信号通路增强共刺激分子的表达和CCR7，导致抗原处理持续增加以及MHC II类分子的持续合成和循环，并介导各种T细胞亚群的启动和分化（即T辅助T1细胞、T2细胞和T滤泡辅助细胞）。此外，I型干扰素还介导DC对各种PAMPs的敏感性。总的来说，I型干扰素信号使DCs处于基础状态，使其能够对成熟信号做出反应。

II型干扰素（IFNγ）

与I型干扰素类似，IFNγ触发MHC I和II类分子的表达，以及抗原处理机制的关键成分。此外，与组成型表达的蛋白酶体相比，IFNγ诱导的免疫蛋白酶体亚基通过其不同的催化活性，能够呈现不同且可能更免疫原的抗原库。IFNγ信号还协调支持成熟DC基本功能的转录过程，影响抗原呈递、凋亡信号、迁移和细胞因子信号，如IL-12和IL-15RA。

cNF-κB通路

cNF-κB信号通路对免疫发育、稳态和对炎症刺激的反应有深远影响。在DCs中，该通路参与发育、成熟和细胞功能。激活的cNF-κB对于DCs对各种刺激产生炎症反应是必需的。此外，cNF-κB与DC成熟和适应性免疫调节密切相关，在稳态条件下，成熟的DC表现出受NF-κB调控的丰富转录谱。在癌症中，cNF-κB通路调节了IFNγ诱导的转录，介导DC成熟和肿瘤内DC1的抗肿瘤功能。

ncNF-κB通路

ncNF-κB和cNF-κB途径具有相互连接的信号节点，但ncNF-κB激活的动力学与 cNF-κB（少于30分钟）的快速和短暂动力学不同，是缓慢和持续的，可以介导细胞间相互作用后的持久后果。ncNF-κB在DC成熟和功能中的作用在 CD40的背景下研究最为深入，CD40是CD4 T细胞对DC进行CD8 T细胞启动的关键分子。DC上的CD40通过激活ncNF-κB，有助于上调成熟和共刺激分子，增加IL-12的表达，并增强诱导T细胞增殖和细胞因子产生的能力。另外，激活的ncNF-κB抑制I型干扰素产生可能有助于发生ISG DC和mregDC簇转换。

图4. 支持DC状态的信号动力学

2.3代谢重编程

DC成熟需要代谢重编程，与成熟特征相关的转录和信号变化并行发生。

葡萄糖和谷氨酰胺代谢

在成熟信号（如PAMPs）刺激下，DCs迅速增加糖酵解活性以支持成熟的各种方面，例如增加可用于驱动三羧酸（TCA）循环及其关键中间体产生的丙酮酸的产生，而TCA 循环中间体分流至脂质合成。DC激活后糖酵解活性的快速和早期增加得到细胞内糖原储存的加强。此外，糖原分解有助于 DCs 的吞噬能力。这一系列糖脂代谢变化有利于共刺激标记物表达增加、细胞因子分泌和 CCR7 依赖性向周围迁移。此外，癌细胞和DC通过差异表达SLC38A2（一种谷氨酰胺转运蛋白）来竞争谷氨酰胺。

脂质代谢

部分脂质代谢由增强的糖酵解活性驱动，提高成熟信号（如PAMPs）刺激的DCs脂肪酸的合成。这种代谢重编程两个主要功能：（1）扩大内质网和高尔基体以支持蛋白质合成和分泌的增加需求；（2）产生脂滴（也称为脂质体）。这两个功能可以增加免疫原性，增加 MHC II 类依赖性抗原呈递，增加促炎细胞因子的表达，以及增强 DC1s 的交叉呈递潜力等。此外，在TME 中，富含各种脂质种类，肿瘤内DCs通过吞噬受体（MSR1）从其环境中摄取脂质（包括氧化和乙酰化脂质）以及通过细胞内过氧化脂质种类的生成，迅速积累脂质。

色氨酸代谢

吲哚胺2,3-双加氧酶IDO1的上调是成熟的一个中心特征，伴随着其他共刺激分子（CD80、CD86和CD40）的共表达。IDO1代表了一种DC内在的反馈机制，以抑制T细胞的潜在过度激活和随后的自身免疫反应。酶学上，IDO1将色氨酸代谢为犬尿氨酸。犬尿氨酸的产生可以通过芳烃受体（AHR）途径诱导T细胞的分化和激活，这被认为是IDO1通过免疫抑制的主要机制。

图5. DC 成熟过程中的代谢重编程

3.成熟DC的功能

3.1 迁移和T细胞结合

在稳态和癌症情况下，DC从外周捕获细胞碎片后，可进入mregDC 状态，并通过上调CCR7对其配CCL19和CCL21做出反应。这种相互作用会引导成熟的 DC进入这些结构，从而有效地向T细胞展示抗原。

成熟DCs在适当的微环境中定位并与T细胞相互作用后，通过提供三个对T细胞活化和分化至关重要的经典信号来启动原始T细胞。

首先，DCs在MHC I类和II类分子上呈现从周围捕获和处理的抗原，以便 T 细胞受体识别
其次，建立MHC-T细胞受体相互作用后，成熟DCs向T细胞传递共刺激和共抑制信号。通过平衡表达这些信号，DCs可以调节下游T细胞激活并防止不必要的自身免疫或耐受。
最后，成熟的DCs通过分泌细胞因子，癌症背景下主要是IL-12和IL-15，调节T细胞分化和效应功能。