最新！全球首款CRISPR基因编辑疗法长期疗效结果公布；颠覆认知！肥胖竟会促进癌症免疫疗法效果

Casgevy 是一款由Vertex Pharmaceuticals开发的自体细胞疗法，它利用CRISPR/Cas9基因编辑系统，对来自患者的造血干细胞进行体外编辑，使其能够产生高水平的胎儿血红蛋白。2023年11月，Casgevy获英国药品和健康产品管理局（MHRA）有条件上市许可，成为 全球首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法 。

2024年6月14日，Vertex Pharmaceuticals宣布Casgevy在全球临床试验中，用于治疗重度镰刀型细胞贫血病（SCD）或输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者的 最新长期数据 。

数据显示， Casgevy治疗后患者的胎儿血红蛋白（HbF）水平持续升高，等位基因编辑稳定，患者生活质量得到显著改善，安全性良好 。其中92.3%的SCD患者在12个月内无血管闭塞危象（VOCs），平均无VOC时间为27.9个月，最长达54.8个月；94.2%的TDT患者在12个月内无需输血，且平均血红蛋白水平至少为9 g/dL，平均无需输血时间为31.0个月，最长达59.4个月。

图片来源：Vertex Pharmaceuticals

2024年2月1日，制药巨头默沙东公布2023年财报，其PD-1单抗 Keytruda（pembrolizumab，俗称K药） 年销售突破250亿美金，强势登顶2023年全球“药王”宝座。K药的成功并非偶然，其不仅先后获批多项重磅适应症，联用其他药物的多项组合疗法也捷报频传。

2024年6月17日，美国FDA批准 Keytruda与卡铂和紫杉醇联用，随后单药Keytruda治疗，用于原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者 。Keytruda的获批标志着子宫内膜癌治疗领域的重要突破，成为首个获准与化疗联合用于一线治疗子宫内膜癌的PD-1靶向疗法。

作为PD-1抑制剂， Keytruda可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，释放PD-1信号通路介导的免疫反应抑制 ，激活T淋巴细胞，增强免疫系统对肿瘤的攻击能力。自2014年首次获得FDA批准治疗晚期黑色素瘤以来，Keytruda已经获得FDA批准，治疗至少16种癌症类型，以及不限癌种的适应症。

图片来源：MSD

作为先天免疫系统的一部分， γδ T细胞 无需与主要组织相容性复合物（MHC）分子结合即可识别并攻击靶细胞，防止肿瘤细胞通过下调MHC蛋白逃脱，从而具备更持久的抗肿瘤效果。此外，γδ T细胞具备自然杀伤细胞的杀伤能力，并能区分健康细胞和肿瘤细胞。基于这些特点，γδ T细胞疗法正受到越来越多的关注。

2024年6月13日，IN8bio公司在欧洲血液学协会（EHA）年会上展示了其在研现货型γδ T细胞疗法 INB-100 的 最新1期临床试验结果 。INB-100采用健康供体的同种异体γδ T细胞，经过体外扩增和激活后，输注到白血病患者体内。

在1期临床试验中，白血病患者在造血干细胞移植后接受了一剂INB-100治疗。受试者包括高风险和复发性急性髓系白血病（AML）患者，他们此前已接受多种疗法。结果显示， 所有可评估的患者（n=10）在治疗一年后维持完全缓解（CR） 。数据还显示， 单次治疗后的365天内，同种异体γδ T细胞在体内长期持久地扩增 。新闻稿指出，这是首次有同种异体细胞疗法表现出持续的扩增和持久性。

最近几十年，全球肥胖率持续攀升，肥胖症患者已超过10亿人。肥胖不仅影响外观和行动能力，还会严重损害健康， 研究表明它与至少13种癌症有关 ，包括恶性皮肤癌、甲状腺癌、直肠癌和前列腺癌等。然而，Nature最近发表的一项研究却有了出人意料的发现。

2024年6月12日，来自美国范德比尔特大学医学中心的研究团队在 Nature 上发表了题为：Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity的研究论文。

研究团队发现，肥胖在癌症中具有“双刃剑”效应： 不仅促进癌症发生发展，还能改善患者对免疫疗法的反应 。肥胖导致的慢性炎症和代谢信号增加了巨噬细胞PD-1的表达，抑制其抗肿瘤功能， 但也使这些细胞对PD-1/PD-L1阻断疗法更敏感 。进一步研究表明，阻断PD-1可增强巨噬细胞功能，促进T细胞活性，抑制肿瘤生长。这一发现为改进免疫疗法提供了新方向，并解释了肥胖增加癌症风险的分子机制。

图片来源： Nature

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https://doi.org/10.1038/s41586-024-07529-3

DNA疫苗 是一种极具前景的新型疫苗，它通过将编码抗原的DNA片段递送至人体细胞，诱导细胞产生免疫反应。然而，传统的DNA疫苗需要借助病毒载体或电穿孔技术才能发挥作用，这些方法都存在一定的局限性，例如，病毒载体可能引发免疫反应，电穿孔则会导致细胞死亡。

2024年6月17日，来自高雄医学院的研究团队在 Molecular Therapy: Nucleic Acid 上发表了题为：Boosting DNA vaccine power by lipid nanoparticles surface engineered with amphiphilic bioresorbable copolymer的研究论文。

研究团队发现，利用两亲性生物可降解共聚物（PLA-PEG）作为表面工程剂，可以改进脂质纳米颗粒 (LNP) 的表面结构，具有更好的稳定性和生物相容性，从而安全有效地递送 DNA 疫苗。实验表明， DNA-LNP在仓鼠中显示出良好的免疫原性，并能提供对异源病毒的保护免疫 。这项研究为开发新型DNA疫苗提供了新的思路，有望改进免疫疗法，并对抗未来可能出现的传染病。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.omtn.2024.102261

肺部是人体重要的呼吸器官，直接与外界环境接触，因此具备了强大的防御机制，可以有效清除各种有害颗粒物和病原体。然而，这一天然屏障也为肺部疾病的基因治疗带来了巨大的挑战。迄今为止， 有超过27项针对囊性纤维化（CF）的基因治疗临床试验都以失败告终 。

2024年6月13日，来自德克萨斯大学西南医学中心的研究团队在 Science 上发表了题为：In vivo editing of lung stem cells for durable gene correction in mice的研究论文。

研究团队开发了一种新型基因编辑方法，利用名为“lung SORT LNP”的 肺靶向脂质纳米颗粒 递送基因编辑工具， 在囊性纤维化小鼠的肺干细胞中成功编辑了CFTR基因 。这种方法表现出了极佳的持久性， 在660天内保持较高水平的编辑率 。该研究有望为囊性纤维化治疗带来新的希望，但仍需在患者中进行临床试验和进一步完善动物模型。

图片来源： Science

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DOI: 10.1126/science.adk9428

2023年6月26日，礼来公司公布了其GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂 瑞他鲁肽（Retatrutide） 的2期临床试验结果。瑞他鲁肽展现出令人震惊的减肥效果，帮助肥胖患者平均减重24.2%，这是 迄今为止药物减肥实现的最好效果 。不仅如此，瑞他鲁肽还展现出治疗脂肪肝的潜力。

2024年6月10日，来自礼来公司和弗吉尼亚联邦大学医学院的研究团队在 Nature Medicine 上合作发表了题为：Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial 的研究论文。

研究团队公布了瑞他鲁肽治疗 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD） 的的2a期临床试验结果。结果显示，瑞他鲁肽能显著降低肝脏脂肪和体重，并改善胰岛素敏感性和血脂水平。特别是在高剂量组中， 超过85%的参与者的肝脂肪变性得到了缓解 。这些结果表明，瑞他鲁肽可能是治疗MASLD的有效药物，但仍需进一步研究以确定其在降低肝脏纤维化和减少主要肝脏不良结局方面的作用。

图片来源： Nature Medicine

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