Mol Cancer丨四川大学周红梅/罗晶晶揭示DNMT1靶向降低口腔鳞状细胞癌的致瘤性的作用机理

iNature · 公众号 · · 2024-08-04 10:46

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DNA甲基化稳态的忠实维持离不开DNA甲基转移酶1(DNMT1)在癌症进展中的作用。 之前已将DNMT1确定为口腔鳞状细胞癌(OSCC)的潜在候选靶点。 然而，如何利用DNMT1相关的全局DNA甲基化来调节OSCC仍不清楚。

2024年5月16日，四川大学周红梅、罗晶晶共同通讯在 Molecular cancer 在线发表题为 “ DNMT1-targeting remodeling global DNA hypomethylation for enhanced tumor suppression and circumvented toxicity in oral squamous cell carcinoma ” 的研究论文。 该研究研究了在人类样本中口腔恶性转化过程中DNMT1表达的稳定增强，抑制其表达可显著降低体外和异种移植OSCC模型中的致瘤性。

DNMT1过表达伴随着口腔致癌过程中癌症特异性DNA低甲基化的积累；相反，DNMT1敲低导致癌细胞和异种移植肿瘤中异常广泛的全基因组DNA低甲基化。 这种新的DNMT1重塑的DNA低甲基化模式阻碍了PI3K-AKT和CDK2-Rb的双重激活，并协同灭活了GSK3β。在治疗OSCC小鼠时，靶向DNMT1比PI3K抑制剂具有更大的抗癌效果，并降低了PI3K抑制剂或PI3K和CDK抑制剂组合引起的血糖变化的毒性以及不利的胰岛素反馈。靶向DNMT1可重塑一种新型整体DNA低甲基化模式，从而通过平衡信号协同作用提高抗癌效果并最大程度降低潜在毒性作用。研究表明DNMT1是OSCC命运和治疗结果的关键守门人。

口腔鳞状细胞癌(OSCC)是一种源自口腔上皮细胞的异质性恶性肿瘤，是典型的癌症，其经历多阶段致癌过程，包括上皮增生、发育不良和原位癌。 由于OSCC患者治疗后容易复发和转移，因此，尤其是晚期患者，存活率较低。为了改善OSCC患者的存活结果，人们设计出了新的治疗方法，通过选择性靶向癌细胞中的异常信号分子或蛋白质，如EGFR和PD-L1，来延长OSCC患者的存活时间。然而，这些靶向治疗的疗效常常因癌细胞出现药物耐药性而受到阻碍，而耐药性的原因包括基因组不稳定、信号级联失调或药物毒性等多种因素。 因此，必须全面了解控制上皮癌变和肿瘤生长的潜在机制，以确定预防和治疗口腔鳞状细胞癌的潜在治疗靶点。

DNA甲基化是一种普遍存在的表观遗传修饰，它控制真核生物的基因表达模式、细胞类型特异性基因组稳定性和胚胎发育，与口腔癌进展密切相关。 与致癌作用相关的DNA甲基化模式的变化随着细胞增殖而逐渐进展。值得注意的是，癌细胞具有全基因组DNA低甲基化景观，导致癌细胞不稳定和肿瘤异质性。DNA甲基转移酶1(DNMT1)是最常见的DNA甲基转移酶，对于在DNA复制过程中维持DNA甲基化稳态至关重要。DNMT1稳定性和活性的任何改变都可能导致DNA甲基化的广泛变化。我们之前的研究预测DNMT1是与口腔鳞状细胞癌进展相关的潜在靶点。先前的研究表明，DNMT1抑制对各种类型的鳞状癌具有积极的抗癌作用。 然而，DNMT1通过DNA甲基化和信号转导调节OSCC起始和进展的机制仍然很大程度上未知。

DNMT1表达随口腔肿瘤转化而增加，其过表达与肿瘤生长相关（图源自 Molecular cancer ）

几种DNA去甲基化剂已接受临床试验，用于治疗包括头颈癌在内的恶性肿瘤，但个体治疗结果各不相同，正在进一步研究中。 癌症包含复杂的信号网络，调节许多细胞过程，包括增殖、细胞死亡和代谢；这些内部因素影响靶向药物。上述交互网络对于促进癌细胞的无限增殖和持续生存至关重要。因此，故意干扰导致细胞生长停滞或死亡的重要信号通路，如PI3K和CDK抑制剂，被广泛认为是预防肿瘤转化和消灭癌细胞的重要方法，尽管上述一些局限性仍然存在。考虑到DNA甲基化被视为信号转导修饰的上游调节器，DNMT1在维持全基因组DNA甲基化状态方面起着不可或缺的作用，可以充当守门人，维持动态信号转导的平衡。

在本研究中，目标是阐明DNMT1依赖性整体DNA低甲基化模式在控制OSCC发展中的调节作用。 为了实现这一目标，作者整合了来自临床人类样本、异种移植小鼠模型和独立的高通量DNA甲基化微阵列分析以及批量和单细胞转录组分析的多层实验数据。作者证明了DNMT1敲低重塑了OSCC细胞中纯基因组范围的DNA低甲基化。这种新型DNMTI特异性DNA低甲基化模式触发了PI3K-AKT和CDK2-Rb的双重抑制以及GSK3β的失活，与PI3K抑制剂相比，导致肿瘤消退增强。GSK3β失活还可抵消PI3K抑制引起的高血糖和胰岛素反馈的不良药理毒性。这些综合作用产生了信号转导的协同作用，最终提高了治疗OSCC的疗效并降低了毒性。 作者的研究表明，DNMT1可以作为多种信号的重要守门人，使其成为控制口腔肿瘤转化和改善OSCC治疗的有希望的靶点。

参考消息：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-01993-1

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