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浙工大翁意意课题组ACS Catal.：锰-电化学协同促进的含色氨酸多肽仿生氧化反应研究

研之成理 · 公众号 · 科研 · 2025-03-02 10:14

正文

▲共同第一作者：徐敏、何巧敏

通讯作者：翁意意副教授

通讯单位：浙江工业大学

论文DOI：10.1021/acscatal.4c05576 （点击文末「阅读原文」，直达链接）

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多肽或蛋白质中的色氨酸残基是化学修饰的重要靶标，但对其进行化学选择性和区域选择性修饰仍是一个巨大的挑战。本研究采用锰催化的电化学反应策略，利用绿色氧化剂 O ₂ ，遵循仿生催化氧化路径对复杂的含色氨酸多肽 ( 包括多肽药物 ) 进行氧化，获得一系列含有 3- 羟基 -2- 吲哚酮骨架和 3- 羟基 - 四唑并 [1,5- a ] 吲哚骨架的多肽及多肽药物衍生物，该策略具有广泛的官能团耐受性以及位点选择性。机制研究表明，锰 - 过氧物种参与了氧化反应，而电则在催化循环中的电子转移步骤中发挥了重要作用。

研究背景

使用像 O ₂ 这样的绿色氧化剂对有机底物进行催化氧化，一直是科学界的长期目标。自然界演化出了精细调控的生物合成途径，利用分子氧 (O ₂ ) 作为氧化剂，通过酶催化的环氧化步骤来氧化色氨酸衍生物。然而，这些金属酶的策略受到底物特异性和酶的结构复杂性的限制。据已有文献报道，仿生铁催化体系在生成吲哚的双氧化产物方面展现了显著的前景，例如通过 Witkop 氧化途径生成 N -(2- 乙酰苯基 ) 乙酰胺，也有课题组通过活化分子氧 (O ₂ ) 实现了含色氨酸多肽的二聚化反应。这些体系具有低成本效益和环境友好性的优势。但目前尚无利用绿色氧化剂 O ₂ ，通过仿生氧化策略 ( 经历环氧吲哚中间体 ) 生成 3-羟基吲哚(酮)衍生物的报道。而且多肽或蛋白质中的色氨酸残基是化学修饰的重要靶标，但对其进行化学选择性和区域选择性修饰仍是一个巨大的挑战。因此，设计一种廉价金属 - 电协同催化体系，利用分子氧作为氧化剂，通过生成环氧吲哚中间体路径得到含色氨酸侧链多肽的单氧化和双氧化产物具有十分重要的意义 (Figure 1) 。

本文要点

本文主要研究了在酸性水介质中，廉价金属锰 - 电化学协同活化氧气生成的金属过氧物对含色氨酸的多肽和吲哚衍生物进行的单氧化和双氧化反应获得一系列含有 3- 羟基 -2- 吲哚酮骨架和 3- 羟基 - 四唑并 [1,5- a ] 吲哚骨架的多肽及多肽药物衍生物。此研究具有以下关键特点： (1) 首次使用明确结构的 Mn( o -phenanthroline) ₂ I ₂ 作为催化剂，采用分子氧进行仿生氧化反应； (2) 使用廉价、无毒、温和的电作为氧化还原介质，替代传统的 NAD(P)H ； (3) 吲哚环氧化物中间体通过 2,3- 氢迁移介导的 C3−O 键断裂和 N ₃ ⁻ 亲核攻击介导的 C2−O 键断裂分别生成含有 3- 羟基 -2- 吲哚酮骨架和 3- 羟基 - 四唑并 [1,5- a ] 吲哚骨架的多肽及多肽药物衍生物，并且通过高分辨质谱 (HR-MS) 捕捉到了关键的含环氧吲哚骨架的多肽中间体； (4) 含有 Tris 缓冲液的溶剂在此仿生途径的电化学转化中表现出优异的性能。该文章以 “Manganese-catalyzed Electrochemical Oxidation of Tryptophan-containing Peptides and Indole Derivatives by O ₂ ” 为题发表于 ACS Catal . 浙工大为唯一通讯单位，研究生徐敏，何巧敏为共同第一作者，翁意意副教授为通讯作者。

图文解析

Figure 1.

作者以二肽 1a 为模板底物，对含色氨酸多肽的双氧化反应条件进行探索。通过对催化剂、电解质、溶剂、电极种类、电流强度、温度、时间和酸种类等因素的筛选，最终确定最佳反应条件。确定该反应的最优条件后，作者进一步对该反应的底物适用性进行了考察（ Figure 2 ）。含有芳香族侧链 ( 如 Phe 和 Tyr) 的二肽底物、含有不同脂肪族侧链 ( 如 Gly 、 Val 和 Ala) 的三肽，以及含敏感侧链 ( 如 His 、 Thr 和 Asn) 的三肽也能顺利参与反应 (Figure 2A) 。此外，作者还对其他结构更为复杂的含普通氨基酸 ( 如 Ala 、 Val 、 Phe 、 Gly 、 Leu 和 Ile) 及敏感氨基酸 ( 如 Tyr 、 Ser 和 Pro) 的四肽、五肽的底物适用性进行了考察，均表现出良好的底物耐受性。此外，作者还尝试对 C 端羧基裸露的五肽、肽链 N 端的色氨酸残基转移至肽链中间的多肽进行修饰，均能得到满意的收率 (Figure 2A) 。

Figure 2. 底物拓展

接下来，为了验证该体系能否通过 N ₃ ⁻ 的亲核攻击促进 C2−O 键断裂以及进一步的环化反应形成单氧化反应产物 3- 羟基 - 四唑并 [1,5- a ] 吲哚骨架的多肽，作者在反应体系中引入 TMSN ₃ 作为亲核试剂 (Figure 3) 。该体系对各种普通氨基酸 ( 如 Phe 、 Val 、 Leu 、 Ala 、 Gly 和 Ile) 和无保护的敏感氨基酸 ( 如 Pro 、 Tyr 、 Met 、 His 、 Thr 、 Asn 、 Glu 、 Lys 、 Asp 和 Ser) 均表现出良好的底物耐受性。此外，将肽链 N 端的色氨酸残基转移至肽链中间及 C 端，均能得到令人满意的收率。同样，在该条件下， N-H 无保护的 3- 取代吲哚也能顺利进行反应 (Figure 3B) 。

Figure 3. 底物拓展

为了进一步研究官能团的耐受性，作者还对 N 端、 C 端裸露以及含有多个未保护的敏感氨基酸侧链结构复杂的多肽药物进行后期修饰。当使用无保护的多肽药物，如内吗啡肽 -1 ，依替巴肽，奥曲肽，达托霉素，亮丙瑞林和 GLP-1 作为底物时，该电化学锰 -O ₂ 催化体系表现出卓越的性能，产生了各种含有 3- 羟基 -2- 吲哚酮骨架和 3- 羟基 - 四唑并 [1,5- a ] 吲哚骨架的多肽药物衍生物 (Figure 4) 。

Figure 4. 药物肽修饰

此外，反应通过一系列 H ₂ ¹⁸ O 及其它控制实验 (Figure 5) 、中间体捕捉实验、循环伏安曲线法及紫外 - 可见分光光度法 (Figure 6) 揭示了反应路径并提出了反应机理 (Figure 7) 。

Figure 5. 实验机制研究

Figure 6. 循环伏安分析和紫外光谱分析

Figure 7. 推测的机理

总结与展望

此研究提供了一种氧气条件下，廉价金属锰 - 电化学协同催化的色氨酸双氧化和单氧化反应策略，并将其应用于含有色氨酸 (Trp) 的多肽转化为含 3- 羟基 - 吲哚酮骨架和 3- 羟基四唑并 [1,5- a ] 吲哚骨架的多肽及其衍生物。这种高效的反应体系展示了其卓越的活化氧气的能力，生成的金属过氧物种对于多肽特别是对含有敏感基团的多肽体现出了出色的官能团耐受性，高位点选择性。其对多肽药物及复杂药物分子的后期官能团化凸显了方法的应用价值。

作者介绍

翁意意浙江工业大学副教授，硕士生导师，浙工大药学院绿色化学制药研究所副所长。主要从事绿色高效的多肽修饰及复杂药物合成新方法研究，主持国家自然科学基金 2 项，省部级项目 2 项，主持企业横向 5 项。以第一作者或通讯作者在 Angew. Chem. Int. Ed. ; ACS Catal. (2); Chem. Sci. ; Adv. Synth. Catal. ; Org. Chem. Front. ; J. Org. Chem. 等期刊发表论文二十余篇 .

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浙工大翁意意课题组ACS Catal.：锰-电化学协同促进的含色氨酸多肽仿生氧化反应研究

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