先进分析技术如何助力研发神奇的“多肽”？

随着多肽类药物临床应用范围的不断扩大，医生对多肽类药物的接受度也日益提高，多肽类药物已经广泛应用于内分泌系统、免疫系统、消化系统、循环系统、肌肉骨骼系统等多个治疗领域，其中罕见病、肿瘤和糖尿病是拉动多肽药物市场的三驾马车。随着相关指南和通用技术要求的颁布与修订，国内外对多肽类药物质量研究与控制的的分析手段的持续进步，使多肽类药物的质量也有了进一步提升的空间。

据弗若斯特沙利文数据，全球多肽药物市场市场规模从2016年的568亿美元上升至2020年的628亿美元，年复合增速2.6%。预计2023年将达到795亿美元。中国多肽类药物行业市场规模呈现快速增长趋势，从2016年的435亿元上升至2020年的587亿元，年复合增速达到了8%，远远超过了全球增速，未来市场规模将进一步扩大，预计2023年达到904亿元。

多肽治疗剂通常通过胃肠外给药，其中约75%通过注射途径给药，包括皮下、静脉内和肌内给药，存在患者依从性差、误伤、感染风险、使用不当、浪费生物危害针头等缺点，因此开发基于针头注射的替代品成为当务之急。在非注射用药领域的研究主要集中在三个方面：鼻腔给药、肺部给药和口服给药。口服给药具有成本效益，剂量灵活性高，并且不需要任何特殊的无菌条件或专业人员，俨然成为最佳的给药方式。

但多肽药物口服吸收存在诸多障碍，主要原因可能是其缺乏药物特性，如生物利用度、稳定性、渗透性、半衰期和清除率。这在很大程度上与其较差的吸收、分布、代谢和排泄特性有关。肽类药物口服给药的已知障碍包括易被酸性胃液和肽酶降解、对胃pH的稳定性差、口服生物利用度低、半衰期短、以及由于其大小和疏水性导致的膜通透性差等。

针对这些难点的改进策略主要有：用基因工程手段替换导致多肽不稳定的残基，或增加利于多肽稳定的残基，提升多肽的稳定性；选择合适的修饰方法或控制修饰程度提高、保持其原生物活性；添加多元醇、明胶、糖类、氨基酸等添加剂或某些特殊盐类可提高多肽的稳定性等。目前，研究多集中在提高多肽药物穿过生理屏障和抗蛋白质降解的能力上。在促进多肽药物穿过生理屏障方面，以使用促进剂为主要手段，常见的促进剂有脂肪酸、胆酸盐、螯合剂等，而克服多肽口服吸收酶障碍的手段包括应用微乳制剂、使用酶抑制剂等。

在多肽药物的分析方法建立中，由于多肽的分子量小，结构不是很复杂，使得多肽表位数目有限，往往具有类半抗原的性质，抗体难以产生或效价极低，这都为生物分析关键性试剂抗体的制备带来很大的挑战。另外很多多肽药物是内源性物质的类似物，需要特异性非常高的抗体试剂才能区分内源性和外源性分子，这给抗体的制备带来很大的挑战。此外，多肽类产品的稳定性问题是在生物分析方法开发中常见的问题，许多分子在高温、冻存、震荡或酸碱条件下，脆弱敏感，甚至降解或构象变化为生物分析方法各种细节性的质量控制等都带来挑战。