从靶点识别到药物设计，AI如何加速突破？

引言：传统药物研发聚焦于蛋白质靶点，但人类基因组中仅约 0.05% 的序列被成功“药物化”，且仅覆盖 10-15% 的疾病相关蛋白。RNA（包括mRNA和非编码RNA）作为新兴靶点，可覆盖 85-90% 的疾病相关蛋白编码基因，并为非编码RNA相关疾病（如癌症、神经退行性疾病）提供全新治疗窗口。
关键里程碑 ：FDA批准的RNA剪接调节剂 瑞迪普兰（risdiplam） 证明了RNA靶向药物的可行性，但RNA的动态结构、复杂折叠模式和高通量筛选难度仍是主要瓶颈。AI的介入正从以下维度突破：

• 靶点发现 ：挖掘RNA与疾病的关联。

• 结构预测 ：解析RNA的二级/三级结构及动态构象。

• 分子设计 ：高效筛选和优化RNA结合小分子。

AI核心武器库：算法选择与优化策略

AI在药物研发中的应用需根据任务需求选择合适算法，并解决过拟合、数据偏差等问题：

表1：常用机器学习算法的适用场景

关键挑战 ：

• 数据稀缺 ：RNA-小分子互作实验数据不足（如PDB中仅3.2%含RNA结构）。

• 动态性建模 ：RNA构象随环境动态变化，需结合分子动力学（MD）模拟与AI优化。

AI驱动的RNA靶点识别：从结构到功能

1. 疾病相关RNA的挖掘

• 文本挖掘技术 ：

• IBRel工具 ：通过远程监督和多实例学习，从2800万篇PubMed摘要中提取miRNA-基因关系（准确率77%）。

• atheMir模型 ：结合神经网络和语义分析，识别动脉粥样硬化相关的643个miRNA-基因对。

• 多组学整合 ：

• CRlncRC模型 ：整合基因组、表观遗传和网络特征，利用随机森林/SVM识别121个癌症相关lncRNA。

2. RNA二级结构预测：从热力学到深度学习

• 传统方法 ：基于自由能最小化（如RNAfold），但忽略非经典碱基配对（如假结）。

• AI突破 ：

• MXfold2 ：结合热力学参数与深度学习，预测精度提升20%（测试集F1分数达0.89）。

• SPOT-RNA ：利用10万+ RNA序列训练残差网络，支持假结预测（AUC=0.92）。

3. RNA三级结构预测：精度与速度的双重飞跃

• 传统工具瓶颈 ：如FARFAR2依赖蒙特卡洛采样，预测耗时长（数天）、精度低（RMSD>20Å）。

• AI解决方案 ：

• DeepFoldRNA ：基于自注意力机制预测几何约束，结合L-BFGS优化，平均RMSD仅 2.68Å ，速度提升4000倍（图1）。

• E2Efold-3D ：端到端深度学习模型，直接输出原子坐标，在RNA Puzzle挑战中击败传统方法（RMSD<4Å）。

图1：DeepFoldRNA预测RNA三级结构流程

输入RNA序列→多序列比对→几何约束预测→L-BFGS优化→高精度模型（绿色为预测结构，蓝色为实验结构，RMSD=0.98Å）。

4. 小分子结合位点检测

• 机器学习工具 ：

• RNAsite ：融合序列和结构特征，随机森林模型区分结合位点（AUC=0.85）。

• 深度学习工具 ：

• BiteNet ：3D卷积网络处理RNA体素化数据，识别动态结合口袋（如HIV TAR RNA的构象特异性位点）。

• RLBind ：全局与局部特征结合，提升长程相互作用预测能力。

AI加速小分子发现：从虚拟筛选到优化

1. 虚拟筛选：从亿级库中淘金

• 传统痛点 ：评分函数对RNA-小分子复合物构象预测差（仅20%准确率）。

• AI改进 ：

• RNAPosers