Science：国人一作，首次发现营养物质种类决定细胞功能

人们常说吃什么补什么，在细胞水平上，细胞的命运受到染色体表观修饰的调控，细胞的表观修饰又因其需要利用细胞内营养代谢产生的中间产物而受到细胞内营养代谢的严密调控，在这个层面上讲是不是细胞的命运也与细胞所利用的营养物质的种类息息相关呢？

2024 年 12 月 12 日，Salk 生物研究所美国科学院院士 Susan M. Kaech 团队在 Science 期刊（First Release）上发表研究论文 「Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8 ⁺ T cell fates」 , 首次提出 CD8 ⁺ T 细胞所利用的营养物质的种类可以通过调节其细胞核内染色体的乙酰化修饰，从而特异性的调控 CD8 ⁺ T 细胞的命运以及其对肿瘤的杀伤能力。 这项工作强调细胞内代谢产物乙酰辅酶 A 的分布不是随机的。相反，细胞程序性的将这些乙酰辅酶 A 集中分布于细胞核内特定基因的染色体附近，从而特异性的调控基因的表达以及 CD8 ⁺ T 细胞的命运。这项工作为基于通过营养代谢以及表观组学调控 CD8 ⁺ T 细胞命运及功能的 T 细胞免疫疗法提供了新的思路。

在哺乳动物中，ACSS2 和 ACLY 是细胞通过营养代谢产生乙酰辅酶 A 的两种关键性乙酰辅酶 A 合成酶。其中， ACSS2 通过分解乙酸产生乙酰辅酶 A， 而 ACLY 则是通过分解葡萄糖产生乙酰辅酶 A。该研究发现具有较强肿瘤杀伤作用的功能性 T 细胞（TEFF/TEXprog）和 丧失肿瘤杀伤作用的终末耗竭细胞（TEX/TEXterm）表达不同的乙酰辅酶 A 合成酶， 其中 TEFF 高表达 ACSS2， 但是在随着 TEFF 细胞逐步丧失其细胞杀伤功能并向 TEX 细胞分化的过程中，TEFF 细胞逐渐丧失 ACSS2 的表达，转而依赖 ACLY 合成细胞内所需要的乙酰辅酶 A。通过 13C 标记的乙酸和葡萄糖示踪试验，研究人员 进一步证明 TEFF 细胞通过 ACSS2 优先利用乙酸合成染色体乙酰化修饰所需的乙酰辅酶 A， 而 TEX 细胞则通过 ACLY 优先利用葡萄糖为染色体乙酰化修饰提供这一代谢产物。

CD8 ⁺ T 细胞这种选择性表达特异的乙酰辅酶 A 合成酶以及他们对于乙酸和葡萄糖的不同偏好是否决定了其在肿瘤中的命运呢？ 该研究通过特异性敲除 CD8 ⁺ T 细胞中 ACLY 和 ACSS2，进一步研究了是否来源不同的乙酰辅酶 A 对于 CD8 ⁺ T 的命运和肿瘤杀伤功能是否相同。有趣的是， 该文章发现 ACLY 和 ACSS2 来源的乙酰辅酶 A 对于调控 CD8 ⁺ T 细胞的命运和肿瘤杀伤功能起着截然相反的作用。其中 ACLY 促进 CD8 ⁺ T 细胞向 TEX 细胞分化，从而削弱了其抗肿瘤的功能。相反, ACSS2 促进 CD8 ⁺ T 细胞向 TEFF/TEXprog 分化，进而促进了 CD8 ⁺ T 细胞抗肿瘤功能。同时，ACLY 和 ACSS2 在调控 CD8 ⁺ T 细胞杀伤肿瘤的截然相反的功能在人源性的 CAR-T 细胞中也得到了验证，从而强调了这两种乙酰辅酶 A 在临床转化中的重要潜在应用价值。

研究人员进一步的机制研究表明，ACSS2 和 ACLY 对于 CD8 ⁺ T 细胞命运和功能截然相反的调控是由于这两种乙酰辅酶 A 合成酶可以分别特异性的和乙酰辅酶转移酶 p300 和 KAT2A 形成调控组蛋白乙酰化的特异性蛋白复合体。ACSS2-p300 以及 ACLY-KAT2A 的蛋白复合体可以促使细胞内的乙酸或者葡萄糖在细胞核内染色体特定部位分解产生局部高浓度的乙酰辅酶 A， 从而特异性的调控 TEFF-或者 TEX-相关基因的表达。

基于 CD8 ⁺ T 细胞对于乙酸和葡萄糖不同偏好介导的其不同肿瘤杀伤能力这一特性，研究人员通过遗传学手段促进 ACSS2 在 CD8 ⁺ T 细胞核内的高表达，或者通过抑制剂抑制 ACLY 的表达，重塑了肿瘤环境中 CD8 ⁺ T 细胞对于乙酸的利用，显著提高了 CD8 ⁺ T 细胞的肿瘤杀伤作用。

这项研究首次提出尽管营养代谢的中间产物相同，营养物质种类对细胞命运和功能的调控起着至关重要的作用， 为研究细胞的营养代谢提供了新的思路。

Salk 研究所研究院 Susan M. Kaech (美国科学院院士) 为本研究的通讯作者，马世鑫博士为本文第一作者。马世鑫博士将会组建个人实验室，欢迎感兴趣并有志于读博或者博后的应届生持续关注或者投递简历。

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审核：马世鑫

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