基础研究|中山大学在自噬关键蛋白ATG4B抑制剂研究取得进展

广东基础研究 · 公众号 · · 2018-10-26 14:45

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近日，中山大学药学院刘培庆教授、李民副教授课题组在国际著名期刊 Autophagy（IF=11.10）上发表题为 “Discovery of a small molecule targeting autophagy via ATG4B inhibition and cell death of colorectal cancer cells in vitro and in vivo” 的研究论文，研究生伏园园为该文第一作者，该项目研究由中山大学的多学科协作完成。

该文章以自噬关键蛋白 ATG4B 为靶点，通过计算机虚拟筛选和建立荧光共振能量转移的体外高通量筛选体系，筛选得到新型的 ATG4B 小分子抑制剂 S130 。通过对自噬信号通路的研究，发现 S130 不影响自噬体功能及其与溶酶体的融合，而是抑制了 LC3-PE 的去脂化过程，最终阻断细胞自噬。这为进一步明确 ATG4B 在自噬信号通路中的调控作用提供了新的理论基础。通过抗肿瘤作用的研究，发现 S130 可有效抑制结肠癌细胞的生长，且营养缺乏能进一步增强 S130 的抗肿瘤效果，而过表达 ATG4B 可部分对抗 S130 引起的肿瘤细胞死亡，提示 ATG4B 可能是肿瘤治疗中的潜在靶点。同时，药代动力学实验结果表明，该抑制剂在体内主要分布于肿瘤组织，从而抑制结肠癌细胞的生长。综上，该研究表明 ATG4B 可能是肿瘤治疗的潜在药物靶标，而 S130 作为高效的 ATG4B 小分子抑制剂具有开发成为肿瘤治疗药物的潜能。