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本期导读：
国家食品药品监督管理总局关于改革临床试验管理的相关政策征求意见稿发布后，引起了行业产业的极大关注。本文在回顾医疗器械临床试验现行管理规定的基础上，认为未来医疗器械临床试验机构将会独立发展，临床试验国际数据互认共享将成为可能，临床试验机构市场竞争格局将逐步形成。相关部门应该及时出台相关配套措施，建立高素质的医疗器械伦理委员会，同时要加强临床试验机构的日常管理以及临床试验专业人才的培养。
7117字 | 10分钟阅读
Key words：Medical devices／Clinical trial／Ethical committees
临床试验是医疗器械临床评价的主要手段，它肩负着评价医疗器械安全性和有效性的重任。在医疗器械注册审评过程中，合格的医疗器械临床试验报告是支撑注册审批部门作出注册批准的主要依据。但是，当前医疗器械临床试验管理面临着众多的瓶颈，成为拖累注册审评以及影响评审效率的主要因素。2017年5月11-12日，国家食品药品监督管理总局(CFDA)连续发布了关于扶持药品和医疗器械创新的四个征求意见稿，引起了人们对医疗器械和药物临床试验管理改革的关注，本文试就医疗器械临床试验管理展开探讨。医疗器械临床试验管理的现状医疗器械临床试验机构主要是指经过CFDA和国家卫生和计划生育委员会共同认定的承担医疗器械临床试验任务的医疗机构，目前仍与药物临床试验机构绑定在一起。机构本身不独立，管理机制也不独立。2014年修订的《医疗器械监督管理条例》(以下简称《条例》)首次确立了医疗器械临床试验机构的法律地位，从行政法规的层面明确规定临床试验只能在有资质的临床试验机构进行。但是，2017年5月4日，国务院又发布了关于修订《条例》的决定，将《条例》第十八条进行了重大修改。其中，该条第二款明确规定医疗器械临床试验机构实行备案管理。这使我国医疗器械临床试验机构的管理思路发生了重大逆转，也是最为重要的立法进展之一。《条例》的修订，表明医疗器械临床试验机构与药物临床试验机构的脱钩在制度设计上走出了重要一步。
质量管理是医疗器械临床试验管理的另一重要内容，2014年版《条例》第十七、十八、十九条确立了我国医疗器械临床试验质量管理的主要内容。如规定第一类医疗器械不需要进行临床试验，除了CFDA不定期公布的《免于进行临床试验的医疗器械目录》之外的第二类、第三类医疗器械都需要临床试验且需备案， 部分对人体有较高风险的第三类医疗器械临床试验需要由CFDA审批等。为了配合《条例》的实施，2016年6月1日，我国开始实施《医疗器械临床试验质量管理规范》(以下简称《医疗器械GCP》)。这是我国首部以部令实施的关于医疗器械临床试验质量管理的系统规范，为临床试验质量管理奠定了重要的法律基础，也是临床试验质量管理的主要依据。另外，为了推进《条例》以及《医疗器械GCP》的实施，CFDA还发布了许多临床试验质量管理的相关配套文件，见表1。医疗器械临床试验管理的改革动向2017年5月11-12日，CFDA连续发布了2017年第52、53、54、55号四个关于鼓励药品和医疗器械创新政策征求意见稿的公告，对制约药品和医疗器械创新发展的瓶颈问题提出了值得思考的解决政策。其中，CFDA2017年第53号文《关于鼓励药品医疗器械创新改革临床试验管理的相关政策》意见的公告(以下简称征求意见稿)详细地罗列了关于医疗器械临床试验管理的内容，格外引起关注。四个公告中，还提及要建立医疗器械审评团队负责创新类医疗器械审评并实施项目管理人制度，将药品上市许可持有人制度实施的经验推广到医疗器械注册环节，完善医疗器械不良事件报告和再评价制度，建立职业化的医疗器械检查员队伍等。这些都是一些突破性的提法，值得认真研究。
关于医疗器械临床试验管理，征求意见稿提出了几大重点改革动向。一是取消临床试验机构的资质认定，改为备案管理；二是鼓励社会资本投资建立临床试验机构，提供临床试验专业服务；三是要完善伦理委员会机制，根据需要成立区域性伦理委员会，推进伦理审查互认；四是要允许境外临床试验数据用于国内注册。申请人在境外取得的临床试验数据，符合我国医疗器械注册要求的，经现场检查后可用于在中国申报注册。申请人在境外获准上市的医疗器械，除需进行临床试验审批的第三类医疗器械外，在境外获准上市时提交的临床试验数据，可作为临床试验资料用于在中国申报医疗器械注册。征求意见稿提出的这几点改革意见，引发了国内外对中国医疗器械临床试验管理改革的关注，必将在未来产生深远的影响。
医疗器械临床试验机构发展启动“专一模式”长期以来，医疗器械行业并没有专门的临床试验机构，临床试验任务一直是在药物临床试验基地完成的。2005年实施的《医疗器械临床试验规定》第二十一条规定：“承担医疗器械临床试验的医疗机构，是指经过国务院食品药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门认定的药品临床试验基地”。尽管《医疗器械临床试验规定》从法律位阶上而言只是一部行政规范性文件，但该条的规定却是医疗器械临床试验机构和药物临床试验基地同等化的根源。药品和医疗器械毕竟有着本质的不同，两者临床试验的各项要求存在天然差别。医疗器械临床试验的目的相比药物更为复杂，除了治疗，还包括检测、诊断、预后、康复等方面的安全性和有效性评估。医疗器械临床试验一般不分期，部分创新医疗器械产品需要预试验，且临床试验周期相比药物要短，而风险差异较大。药物临床试验过程中，使用的样本量大、涉及的研究中心数量多、对研究者的依赖程度低。而医疗器械临床试验使用的样本量小(除划分为第三类的体外诊断试剂外)，涉及的研究中心一般不多，对从事临床试验的研究者依赖性高。鉴于医疗器械和药物在临床试验上的巨大差异，将医疗器械与药物临床试验机构绑定管理只能是权宜之计，绝不能僵化不变。2015年7月20日，CFDA曾发布通知就《医疗器械临床试验机构资质认定管理办法》向社会公开征求意见。该意见稿的发布，表明我国已经在思考医疗器械临床试验机构独立发展的问题，但该意见稿还是沿用了药物临床试验机构资质认定的管理思路。
现在医疗器械临床试验机构率先实施备案管理，实际上启动了医疗器械临床试验机构的专一模式，以后将按照医疗器械临床试验自身的专业要求、特点以及性质加以建设发展。在新模式下，能够避免此前医疗器械临床试验承接专业与药物临床试验认定专业不一致的问题。此前从事医疗器械临床试验的机构基本上都是按照药物临床试验机构的资质条件来认定的，对于承接医疗器械 临床试验的条件并没有专门核定过。实行备案管理后，将按照医疗器械临床试验备案的条件进行检查，从而保证了这些机构从事医疗器械临床试验的专业性。将临床试验机构的资质认定改为备案管理，实质上是政府治理理念与管理方式改变的体现。在国家简政放权的大改革背景下，再将这种药品和医疗器械技术机构的成立收揽在行政权力之下，既不利于行政管理部门自身的职责履行，也不利于行业产业发展的需要。备案管理简化了临床试验机构成立的事前管理，更有利于强化这些机构开展临床试验的事中事后的管理。备案制下，将更为注重对医疗器械临床试验全过程的质量管理，从而有利于落实医疗器械临床试验机构的主体责任。《条例》确立医疗器械临床试验机构的备案制后，相关部门应该及时制定落实符合国情的备案办法。强化临床试验全程质量管理成为管理改革的“关键环节”过程管理已经日趋成为药品和医疗器械监管的主要思路，两者的生产、注册、经营以及使用等环节均有相应的过程管理规范。临床试验是临床评价的主要手段，临床试验全过程的质量管理关系到产品安全性和有效性的正确评价，因而强化临床试验的全程质量管理将成为管理改革的关键环节。
医疗器械临床试验的全过程主要包括了临床试验前准备、临床试验方案的制定与实施、试验过程中临床数据的记录分析与报告、基本文件管理、临床试验报告撰写等内容。只有严格按照《医疗器械GCP》的要求做好临床试验全程质量管理，才能真正保证受试者的权益，也才能将临床试验申办者、伦理委员会、临床试验机构和研究者等主体的职责真正落实。在社会商业诚信欠佳的背景下，尤其要对医疗器械临床试验数据的真实性与合规性进行严格要求，对于失真和虚假的数据要追究相应法律责任。2017年4月10日，最高人民法院审判委员会全体会议审议并原则通过《最高人民法院、最高人民检察院关于办理药品、医疗器械注册申请数据造假刑事案件适用法律若干问题的解释》。该项司法解释将医疗器械和药物临床试验数据造假纳入刑法处理范畴，是医药领域里行刑衔接的最新立法成果，在刑罚层面进一步强化了行业的从严监管。值得注意的是，医院伦理委员会是医疗器械临床试验审查的最关键环节。伦理委员会应该在医疗器械临床试验全程质量管理中发挥应有作用，认真审查临床试验方案、审核临床试验研究资料并监督临床试验的进行。医疗器械临床试验国际数据迈向“互认共享”此前，我国对接受境外临床试验数据一直采取非常谨慎的态度，仅对进口医疗器械在中国的注册进行了相关规定。2015年5月19日，CFDA关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告(2015年第14号)指出，对于在境外进行临床试验的进口医疗器械，如其临床试验符合中国相关法规、注册技术指导原则中相应技术要求，如样本量、对照组选择、评价指标及评价原则、疗效评价指标等，注册申请人在注册申报时，可提交在境外上市时提交给境外医疗器械主管部门的临床试验资料。资料至少应包括伦理委员会意见、临床试验方案和临床试验报告，申请人还需提交论证产品临床性能/安全性是否存在人种差异的相关支持性资料。但是，对于列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》中的医疗器械，通告要求应当在中国境内进行临床试验，意味着并不接受该目录内的医疗器械在境外开展临床试验获得的数据。
现在征求意见稿提出，申请人在境外取得的临床试验数据可以用于在国内进行第二类以及第三类医疗器械的注册申请。此前关于境外临床试验数据的管理规定只涉及进口医疗器械，而征求意见稿允许境外临床试验数据用于注册上市的境内第二类和第三类医疗器械，这对于推动临床试验国际数据的互认共享有重要意义。2018年我国将是国际医疗器械监管者论坛(International Medical Device Regulators Forum，IMDRF)的轮值主席国，将推动临床试验数据国际间互认共享的发展。随着我国宣布加入国际人用药品注册技术协调会(ICH)，药品和医疗器械监管规则的国际化将会加速，从而也会带动医疗器械临床试验数据国际互认共享的步伐。而美国早就接受境外医疗器械临床数据，形成了较为完善的体系，见表2，值得我们借鉴学习。
医疗器械临床试验机构竞争格局将 “逐步形成” 当前诸如肿瘤之类的恶性疾病呈高发态势，健康形势严峻，医疗机构接诊的病患数量发生井喷现象。为数不多的药物临床试验基地在承担大量医疗任务的同时，还要承担药物以及医疗器械的 临床试验任务，实在是勉为其难。目前许多具备临床试验资质的医疗机构都是公立医院，根本的定位仍在于治病救人而非临床试验，因此其临床试验的专业服务能力并不强。在临床试验机构供不应求的情形下，再加上当前体制机制的限制，以公立医院为主体的临床试验机构队伍根本就不可能形成临床试验服务供给方的市场竞争态势，因而也根本谈不上满足行业发展的需求。面对行业的需求，目前不管是药物临床试验还是医疗器械临床试验，都面临着僧多粥少的问题。临床试验机构数量不足，已经成为制约行业发展的一大因素。前期CFDA发起了医疗器械临床试验数据真实性合规性核查行动，一些医疗机构权衡其风险收益比例后，开展临床试验的意愿和积极性都有所下降，临床试验排队延误现象严重，行业临床试验需求更加难以及时得到满足。临床试验机构采取备案制后，有利于更多的社会资本流入临床试验领域，从而产生更多符合条件的临床试验机构，这将是医疗领域供给侧改革的典型尝试，能够有效缓解当前临床试验机构严重不足的局面。当社会资本投资成立的临床试验机构数量达到一定规模的时候，医疗器械临床试验机构竞争格局也将逐步形成，并最终朝着临床试验服务专业化的方向发展。
1. 及时出台《医疗器械临床试验机构备案管理办法》
此次征求意见稿关于临床试验机构管理改革 的主要基调是“放”，而不是“禁”，但仍然不能以“放”代“管”。要避免陷入不放就死、一放就乱的循环，应该在顶层目标设计之后，在现有条件下思考实现改革目标的路线图以及施工图。医疗器械临床试验机构改为备案管理后，为了落实医疗器械临床试验机构的备案管理，避免制度落空，主管部门应该及时出台《医疗器械临床试验机构备案管理办法》，对医疗器械临床试验机构的备案范围、条件要求、备案程序(受理、资料审查与现场检查、公布)、备案监督、法律责任等事项进行系统规定。该办法应该对医疗器械临床试验机构应该具备的临床试验实施、组织管理能力和伦理审查能力进行全面规定，确保从源头上保证医疗器械临床试验机构的质量。
