湖南大学刘劼课题组Nat. Commun.：羧酸参与的电化学傅克烷基化反应

CBG资讯 · 公众号 · · 2024-06-18 08:57

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傅克烷基化反应是有机化学中一类经典的反应，所生成的烷基芳烃在医药、农药、材料以及天然产物中应用广泛。然而，传统的傅克烷基化反应存在较大的局限性，如烷基卤代烃的使用通常导致碳正离子重排，以及化学和/或区域选择性较低等科学问题等。尽管Friedel-Crafts酰化反应和脱氧还原反应的组合可以避免这些问题，但多步操作和苛刻的还原条件仍然限制了其实际应用。羧酸是一类大宗化学品，它具有来源广泛、廉价易得等优点。早在1985年，Gribble课题组报道了三氟乙酸的脱氧芳基化工作。反应使用了过量硼氢化钠作为还原剂还原三氟乙酸，反应条件十分苛刻。2011年，Sakai课题组报道了铟催化芳香羧酸的脱氧芳基化工作。该工作使用当量的硅氢作为还原剂，反应存在一定的区域选择性问题。2017年，Beller课题组报道了一类Co/triphos催化体系，可以直接活化氢气实现吲哚和羧酸的脱氧偶联反应。尽管取得了上述进展，使用当量且敏感的氢化物还原剂或加压氢气可能会导致安全问题，复杂的实验设备以及相对高成本，这在一定程度上限制了该类反应的广泛应用。

（图片来源： Nature Communications ）

在电化学中，电子和质子可以直接用作氧化还原剂和氢源，这被认为是一种可持续和高效的合成方法。尽管羧酸参与的电化学脱羧或脱羟基官能化反应已被广泛报道，而直接且完全脱氧官能化反应的报道依然相对较少。本工作利用廉价易得的羧酸和芳烃作为原料，二氯二茂钛作为高效脱氧试剂，在电化学还原反应条件下，使用廉价易得、安全稳定的质子作为氢源，实现一锅法直接合成重要的烷基芳烃产物。本工作以富电子芳烃和羧酸为底物，考察催化剂、电极、温度、酸以及活化试剂等因素对反应的影响。对各种（杂）芳烃以及羧酸底物的适用性进行了研究。（杂）芳烃底物包括富电子芳烃，如芳基醚类化合物、苯并噻吩以及呋喃等底物适用性较好；羧酸底物的普适性很广，一级羧酸、二级羧酸、三级羧酸以及芳香羧酸均可进行反应，同时羧酸含有各种官能团，如卤素、酯基以及烯基等均可进行反应。

（图片来源： Nature Communications ）

本工作通过一系列机理实验，如核磁共振碳谱、自由基捕获、中间体实验、动力学同位素效应以及循环伏安等实验证明了羧酸经三氟甲磺酸酐活化可以与芳烃反应在线生成酮中间体，随后在电化学环境中以质子作为氢源实现酮的脱氧还原，最终得到烷基芳烃。其中，钛催化剂的加入显著提高了反应效率。在合成应用方面，本工作可使用廉价的氘源如氘代三氟乙酸合成附加值更高的苄位氘代化合物，并能实现一些药物分子的后期修饰。

（图片来源： Nature Communications ）

这一成果近期发表在 Nature Communications （DOI: 10.1038/s41467-024-49355-1），湖南大学化学化工学院刘劼教授为通讯作者，硕士研究生王冰为文章的第一作者。上述研究工作得到了中央高校基本科研业务费，国家自然科学基金，国家高层次人才青年项目和湖南省自然科学基金等支持。

通讯作者简介

刘劼，湖南大学化学化工学院教授，博士生导师。本科、硕士毕业于武汉大学，师从雷爱文教授。2014年前往德国莱布尼兹催化研究所攻读博士，导师为德国科学院院士Matthias Beller教授。2017年获得博士学位后前往瑞典斯德哥尔摩大学化学系从事博士后研究，合作导师为Jan-Erling Bäckvall教授（欧洲科学院、瑞典皇家科学院及芬兰科学院三院院士）。刘劼求学和工作期间发表多篇论文以及专利，获得了留德华人化学化工学会青年化学奖，湖南省湖湘青年英才，国家级青年人才项目，并受邀参加德国林道诺贝尔奖得主大会等。

湖南大学刘劼课题组Nat. Commun.：羧酸参与的电化学傅克烷基化反应

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