复旦大学最新Cell ：许杰团队发现全新抗癌靶点！开启肿瘤免疫治疗新途径

免疫检查点阻断(ICB)的出现显著地重塑了临床肿瘤学的景观。 特别是，抗PD-L1 /PD-1治疗作为一种流行的免疫治疗方式，在多种恶性肿瘤中获得了显著的成功。然而，相当一部分患者对现有的免疫疗法继续表现出耐药性或有限的反应性，这是一个持续的临床挑战在肿瘤微环境(TME)中，复杂的因素被认为与免疫反应的衰减有关。 值得注意的是，T细胞的功能障碍可能会显著阻碍免疫治疗的疗效，尽管其确切的潜在机制尚不清楚。 广泛的努力正在进行中，以解决与肿瘤特异性T细胞毒性相关的障碍。

T细胞受体(TCR)-CD3复合物在T细胞应答启动中起核心作用，由α/β或γ/δ异源二聚体(TCR)、CD3ε/CD3γ异源二聚体、CD3ε/CD3δ异源二聚体和CD3ζ同源二聚体组装而成。 值得注意的是，在这个8个亚基复合物中，CD3ε贡献了两个相同的细胞外结构域(ECDs)，并代表了几个抗体克隆(包括OKT3和UCHT1)的靶标，它们具有调节T细胞功能的能力。先前的研究主要集中在主要组织相容性复合体(MHC)肽作为TCR-CD3复合体的激活配体，从这些研究中获得的见解在塑造肿瘤疫苗，TCR-T和其他免疫疗法的发展中发挥了关键作用。 然而，在先前的报道中，明显缺乏对该复合物具有抑制能力的天然配体的信息。

机理模式图（图源自 Cell ）

ITPRIPL1是一种功能未知的I型膜蛋白，在各种人类癌症中表现出正常的睾丸富集表达和广泛的过表达。 ITPRIPL1具有独特的ECD，在PD-L1低表达或无表达的肿瘤中尤其普遍。该研究深入探究了ITPRIPL1通过CD3ε抑制T细胞活化的机制，并发现Nck/ ZAP70是参与信号传导的关键分子。结合开发的抗itpripl1单克隆抗体，以及ITPRIPL1-CD3ε-NckZAP70-ERK/NF-kB调控的结构和构象变化等可能成为有希望的药物靶点。 该研究已经提供了在各种临床前模型中使用人源化中和ITPRIPL1单克隆抗体作为抗肿瘤药物的原理证明数据。 因此，有理由提出靶向ITPRIPL1可能是高水平表达ITPRIPL1肿瘤患者的有益临床选择。