西湖大学杨培国团队最新Cell子刊

iNature · 公众号 · · 2024-08-25 00:00

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由G3BP1/2蛋白和非翻译mRNA介导的液-液相分离(LLPS)介导应激颗粒(SG)组装。

2024年8月8日，西湖大学杨培国通讯在 Cell Reports 在线发表题为 “ The divergent effects of G3BP orthologs on human stress granule assembly imply a centric role for the core protein interaction network ” 的研究论文， 该论文研究G3BP直系同源物从单细胞酵母到哺乳动物的系统发育进化，并确定了保守和发散特征。

G3BP直系同源物的模块化域组织通常是保守的。 然而，与脊椎动物直系同源物相比，无脊椎动物直系同源物在人类细胞中表现出降低的SG组装能力。作者证明了NTF2L结构域促进的蛋白质相互作用网络是这种特异性的关键决定因素。G3BP1网络的进化与某些病毒对其的利用相吻合，从昆虫和脊椎动物中病毒蛋白与G3BP直系同源物的相互作用可以看出。作者揭示了G3BP相互作用网络在人类SG形成中的重要性和发散性。利用该网络，作者建立了一个7组分体外SG重建系统用于定量研究。 这些发现强调了G3BP网络分歧在生物过程进化中的重要性。

真核细胞含有各种亚细胞区室，包括膜结合细胞器和无膜细胞器(MLO)，以确保特定的生化反应和细胞活动在适当的空间和时间内发生。 然而，MLO的组装和调控仍然是个谜。细胞中的生物分子凝聚物由多种成分组成，包括蛋白质、核酸和许多其他生物分子。分子之间的相互作用网络导致相分离，并伴有渗透和生物分子凝聚物的形成。

虽然在单个凝聚物中已经鉴定出数百种蛋白质或RNA，但每种成分在凝聚物形成中的作用各不相同，有些节点比其他节点更重要。 例如，遗传证据表明PML蛋白在PML体形成中起重要作用，lncRNANEAT1在核副斑形成中起重要作用，PGL蛋白在秀丽隐杆线虫P颗粒形成中起重要作用。细胞中的凝聚物也含有数百至数千个生物分子，相互作用节点之间的相互作用产生复杂的同型和异型液-液相分离(LLPS)。目前，在识别和表征与凝聚物形成有关的网络的关键特征方面存在很大的知识空白。细胞研究和体外重建是凝聚物研究的两个平台。 定量体外重建可以帮助描绘网络中关键节点和结合化学计量对凝聚的影响。

图形摘要（图源自 Cell Reports ）

应激颗粒(SG)是在各种应激条件下形成的RNA和RBP组装体，包括热休克、氧化应激和病毒感染。 SG由异源核心和壳结构组成，其中包含mRNA、多种RNA结合蛋白和翻译起始复合物，包括小核糖体亚基。G3BP1和G3BP2蛋白是SG网络中的关键节点，是多种应激下SG形成所必需的。G3BP1及其近亲同源物G3BP2含有N端NTF2L结构域，可介导G3BP蛋白的二聚化并作为许多相互作用伙伴的平台。G3BP蛋白含有一个较长的内在无序区(IDR)，可微调G3BP与RNA的相分离能力。模式生物果蝇和秀丽隐杆线虫分别含有一个G3BP直系同源物，即RIN和GTBP1。酵母中也报道了单个直系同源物。 然而，裂殖酵母中的NXT3和芽殖酵母中的BRE5是否作为G3BP直系同源物发挥作用还存在争议。

在本研究中，作者通过分析来自不同物种的G3BP直系同源物，研究了G3BP在介导人类细胞中SG形成的关键特征。 通过比较单细胞酵母和哺乳动物G3BP直系同源物的相分离特征，作者发现不同物种之间G3BP直系同源物的蛋白质结构通常是保守的。尽管如此，并不是所有的直系同源物都能在人类细胞中重建SG的形成。这主要可以通过人类细胞中每个直系同源物组装的不同相互作用网络来解释。 作者进一步建立了塞姆利基森林病毒(SFV)感染模型来研究以G3BP为中心的网络在细胞中的作用，并基于网络理论优化了用于SG研究的多组分重建系统。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00967-7

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