山东第一医科大学第一附属医院肿瘤内科梁婧教授团队近期在肿瘤学领域权威学术期刊Molecular Cancer(IF为27.7,五年IF高达31.3)在线发表Cellular mechanisms of combining innate immunity activation with PD-1/PD-L1 blockade in treatment of colorectal cancer学术论文,初步探讨PD-1/PD-L1抑制剂与激活先天免疫联合疗法治疗结直肠癌的潜在细胞机制,并对目前联合疗法开展的临床研究进行详细总结,结合近期创新组合抗体治疗微卫星稳定(MSS)型结直肠癌的研究进展,【肿瘤资讯】特邀请梁婧教授进行学术分享,以飨读者。
山东第一医科大学第一附院 肿瘤中心副主任兼肿瘤内科主任 主任医师 博士生导师美国国立癌症研究院 Moffitt 癌症中心访问学者
哈佛大学医学院国际临床专家攀登计划访问学者
山东省首批中青年优秀保健人才
山东省医师协会肿瘤化疗医师分会主委
山东预防医学会肿瘤防治分会主委
山东省公共卫生学会消化道肿瘤防治分会主委
山东药理学会化疗药理专委会主委
山东生物医学工程学会生物定向治疗专委会主委
山东省抗癌协会肿瘤临床协作分会候任主委
山东省医学会肿瘤学分会副主委
山东省医学会姑息医学分会副主委
中国抗癌协会食管肿瘤整合康复专委会常委
中国抗癌协会中西整合癌前病变专委会常委
中国抗癌协会个案管理专委会常委
中国抗癌协会(CACA)肿瘤与微生态 、整合肿瘤肾脏病、胃部肿瘤整合康复委员
山东省肿瘤质控中心专家委员会委员、乳腺肿瘤学组副组长
先进药物递释系统国家重点实验室成员
Cancer Innovation《肿瘤学创新(英文)》期刊工作站负责人
Q1:针对MSS型结直肠癌的免疫疗法,请您介绍近期您发表的学术论文成果
梁婧教授:微卫星高度不稳定(MSI-H)型结直肠癌(CRC)在晚期人群仅占5%[1],既往研究显示,该人群对化疗不敏感,但对PD-1单抗或PD-1/CTLA-4双免治疗能产生良好应答[2]。与之相反,MSS型CRC基数最大,占比高达95%,但却几乎不能从免疫检查点抑制剂(ICIs)单药治疗中获益[3],化疗±靶向治疗是该类人群目前的标准治疗方案。
我们团队近期在Molecular Cancer发表综述,深入探讨了在结直肠癌治疗中联合先天免疫激活与PD-1/PD-L1阻断的细胞机制。鉴于PD-1/PD-L1阻断疗法在结直肠癌治疗中仅使少数患者受益,我们认识到肿瘤微环境的复杂性是限制其疗效的关键因素。因此,在这次发表的文章中我们着重探讨了先天免疫在抗肿瘤免疫反应中的核心作用,并综述了联合PD-1/PD-L1阻断与先天免疫激活的疗法,旨在借助先天免疫反应,为接受PD-1/PD-L1阻断疗法的MSS型结直肠癌患者实现长期肿瘤控制。
在探讨如何增强结直肠癌治疗效果方面,我们综述了结直肠癌的共识分子亚型(CMS)以及多种细胞机制,包括促进肿瘤细胞被先天免疫细胞识别、增强抗原呈递细胞的激活和分化,以及减轻肿瘤微环境中的免疫抑制等策略。我们相信,这些发现将为优化结直肠癌的临床治疗策略提供新的思路,并为未来的临床研究指明方向。
Q2:从刚刚您提到的作用机制,请您介绍2024年ESMO Asia上公布的艾托组合抗体联合方案治疗MSS型结直肠癌研究设计是如何考量的?
梁婧教授:刚刚提到,从肿瘤微环境的角度来看,多种肿瘤细胞内在微环境因素介导的MSS/pMMR型CRC对ICIs存在抵抗及耐药,例如缺少肿瘤特异性抗原、肿瘤浸润淋巴细胞较少、调节性T细胞(Tregs)和髓系来源的抑制细胞(MDSCs)数量增多、免疫细胞亚群的不平衡等。上述因素共同作用,导致MSS型CRC的免疫微环境呈现出“冷肿瘤”状态[4],免疫反应较弱,对ICIs治疗的反应不佳。对于MSS型CRC这类“冷肿瘤”采用合适的组合治疗策略来增强肿瘤的免疫应答,以提高免疫治疗的疗效是目前免疫联合治疗的主要探索方向。
QL1706-208是一项多中心、单臂的Ⅱ期研究,探索PD-1/CTLA-4组合抗体艾帕洛利托沃瑞利单抗(以下简称“艾托组合抗体”)用于转移性CRC一线治疗的疗效和安全性,首次数据披露在2024年ESMO Asia会议。研究中的MSS型/MSI-low队列(51例,RAS/BRAF野生型)采用艾托组合抗体+标准化疗+贝伐珠单抗联合治疗方案,主要终点为研究者评估的客观缓解率(ORR)(根据RECIST v1.1),次要终点包括研究者评估的疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)等。
本研究治疗方案选择颇具创新,XELOX+贝伐珠单抗+艾托组合抗体的方案着重关注了化疗+免疫+抗血管的免疫协同增效的联合作用机制,全面激活“冷肿瘤”的免疫效应。
奥沙利铂诱导产生免疫原性细胞死亡,释放肿瘤特异性抗原,从而增强免疫系统对肿癌的识别和攻击;此外奥沙利铂可以减少肿瘤微环境中的免疫抑制因素,重塑肿瘤微环境提高免疫治疗疗效[5];贝伐珠单抗除抗血管生成外,可以减少肿瘤及其微环境中VEGF介导的免疫抑制作用,从而促进肿瘤组织中T细胞的浸润[6],增强免疫治疗的疗效[7]。艾托组合抗体通过独特的增效减毒创新设计,PD-1单抗解除效应T细胞免疫抑制,CTLA-4单抗激活效应T细胞,促进免疫激活信号传导,此外CTLA-4单抗基于IgG1抗体骨架,独特的ADCC效应可杀伤过表达CTLA-4的Treg,进一步解除肿瘤局部的免疫抑制[7],使患者重获持久免疫。
MSS队列的研究数据非常令人满意:ORR达70.6%、均为PR,DCR达96.1%(图三)。既往研究如XELOX+贝伐珠单抗方案的ORR大概在45%左右[8],我们可以看到艾托组合抗体加入对于疗效的提升,更关键的是我们看到PD-1联合CTLA-4抗体在其他实体瘤的长生存获益[9],是否会在结直肠癌中延续需要拭目以待。本研究的安全性同样可控可管理,共有35例(68.6%)患者发生≥3级治疗相关不良反应(TRAE)(54.9%与化疗相关),最常见的TRAE和≥3级TRAE为中性粒细胞计数减少(任何级别:58.8%;≥3级:23.5%),而既往研究显示XELOX+贝伐珠单抗方案≥3级TRAE发生率为80%左右,体现艾托组合抗体增效减毒的独特设计。值得注意的是,有2例原本被认为是不可治愈的晚期患者,在达到PR后实现了成功的转化治疗,并接受了根治性手术。如果该联合方案能让更多患者达到CR后疾病得到长期控制,或者PR后获得根治性手术的机会,这可能会大幅提升五年OS率,对于CRC领域而言意义重大。
梁婧教授:艾托组合抗体是由我国齐鲁制药通过自主研发的MabPair®技术平台设计生产的首个抗PD-1和抗CTLA-4的双功能组合抗体,该技术展示了齐鲁制药在该领域的创新力已达到国际先进水平。非常希望本研究后续的III期确证性研究能取得成功,真正实现MSS型转移性CRC精准破局,成为激活"冷肿瘤"免疫效应的新选择,最终实现现有治疗理念的突破!
[1] Boland C R, Goel A. Microsatellite Instability in Colorectal Cancer[J]. Gastroenterology, 2010, 138(6): 2073-2087.e3.
[2] André T, Shiu K K, Kim T W, et al. Pembrolizumab Versus chemotherapy in microsatellite instability–high or mismatch repair–deficient metastatic colorectal cancer: 5-year follow-up from the randomized phase 3 KEYNOTE-177 study[J]. Annals of Oncology, 2024, 0(0).
[3] Boukouris A E, Theochari M, Stefanou D, et al. Latest evidence on immune checkpoint inhibitors in metastatic colorectal cancer: A 2022 update[J]. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2022, 173: 103663.
[4] Xie Q, Liu X, Liu R, et al. Cellular mechanisms of combining innate immunity activation with PD-1/PD-L1 blockade in treatment of colorectal cancer[J]. Molecular Cancer, 2024, 23(1): 252.
[5] Deng T, Chen D, Chen F, et al. Synergizing autophagic cell death and oxaliplatin-induced immunogenic death by a self-delivery micelle for enhanced tumor immunotherapy[J]. Acta Biomaterialia, 2024, 190: 548-559.
[6] Brest P, Mograbi B, Pagès G, et al. Checkpoint inhibitors and anti-angiogenic agents: a winning combination[J]. British Journal of Cancer, 2023, 129(9): 1367-1372.
[7] Du X, Tang F, Liu M, et al. A reappraisal of CTLA-4 checkpoint blockade in cancer immunotherapy[J]. Cell Research, 2018, 28(4): 416-432.
[8] Saltz L B, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in Combination With Oxaliplatin-Based Chemotherapy As First-Line Therapy in Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Phase III Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2008, 26(12): 2013-2019.
[9] Wolchok J D, Chiarion-Sileni V, Rutkowski P, et al. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma[J]. New England Journal of Medicine, 2025, 392(1): 11-22.
责任编辑:肿瘤资讯-小编
排版编辑:肿瘤资讯-jyy
版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享,其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容,须获得授权,且在醒目位置处注明“转自:良医汇-肿瘤医生APP”。