为什么此次CheckMate-227的结果很重要？
1、以往研究TMB预示I-O疗效的指标都是基于回顾性研究，此次是TMB作为I-O生物标志物的首个前瞻性研究，能够独立指示获益人群；
2、此次临床试验的入组标准没有纳入PD-L1表达水平；
3、TMB高的晚期NSCLC患者，使用Yervoy联合Opdivo组患者的PFS优于化疗组患者。
什么是CheckMate-227？
CheckMate-227是一个非盲法III期临床试验，有超过2500名患者，包括非鳞状和鳞状非小细胞肺癌，评估基于nivolumab的治疗方案和含铂两药化疗方案一线治疗NSCLC的疗效和安全性。
整个研究项目由三个部分组成:1a、1b和第2部分。
1a部分：
肿瘤有PD-L1表达的患者，接受Opdivo+Yervoy，与接受Opdivo单药和接受化疗之间的评估；
1b部分：
肿瘤不表达PD-L1的患者，接受pdivo+Yervoy，与接受Opdivo+化疗和接受化疗之间的评估。这次公布的是1a和1b部分中Opdivo+Yervoy与化疗的两个协同主要终点，一个是肿瘤PD-L1表达阳性患者的OS，另一个是忽略PD-L1表达与否但是TMB-H的患者的PFS。在所有可评估TMB的患者中，TMB-H的患者大约占45%。百时美施贵宝正在与Foundation Medicine进行合作，希望Opdivo+Yervoy在非小细胞肺癌一线治疗中评估TMB指示的诊断方法，可以获得监管机构的批准。
第2部分:
在更广泛人群中对Opdivo+化疗与化疗进行评估，以OS为主要终点。
本次公布的结果
基于对研究第1部分nivolumab联合ipilimumab组，以及化疗组患者的分析。
第1部分中关于nivolumab联合ipilimumab的研究包括两个共同主要终点 —— 具有PD-L1表达患者的OS（在第1a部分入组）；TMB高表达患者中的PFS，无论其PD-L1表达情况（在第1a、1b部分入组）。在本研究中，TMB可评估的患者大约有45%为TMB高表达(≥10 mut/mb)。使用FoundationOne CDx检测TMB，涉及324个基因，计算了同义突变和非同义突变。
CheckMate-227表明，TMB是一种重要的独立的预测生物标志物，它可以识别出一群能从Opdivo和Yervoy联合一线治疗中获益的NSCLC患者。
该研究将按计划继续进行，以评估另一协同主要终点 ——Opdivo 联合Yervoy用于治疗有PD-L1表达的肿瘤患者的总生存期（OS）。
TMB
与I-O药物疗效预测
肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden，TMB),一般是指肿瘤基因组中所有非同义突变，反映的是肿瘤免疫原性,高TMB的肿瘤细胞具有较高水平的新生抗原，这被认为可以帮助免疫系统识别肿瘤，并促进抗癌T细胞的增加和抗肿瘤反应。TMB作为一种生物标志物，它可以帮助预测病人对免疫疗法的反应。
NEJM|超过一半的免疫治疗响应可通过TMB来预测
提示TMB是一个良好的预测免疫检查点抑制剂疗效的生物标志物。结合BMS公布的前瞻性临床试验结果，可以推测，未来TMB将有很大可能被批准作为筛选对免疫检查点抑制剂药物潜在有效人群的生物标志物。
