青藤碱是从青风藤中提取的单体生物碱，药用时多为其盐酸盐。
盐酸青藤碱
用于治疗类风湿关节类具有显著疗效，但因普通制剂生物半衰期短、生物利用度较低，临床治疗类风湿关节炎时，需要长期大剂量服用，极易引起机体皮疹、胃肠道等毒副作用，从而限制了其临床使用。近年来随着药物制剂新技术的不断发展，将盐酸青藤碱通过剂型改进的方法制备出了不同的缓控释制剂和靶向制剂，提高盐酸青滕碱治疗类风湿关节炎的生物利用度、生物半衰期，以及避免因长期大剂量服用导致的毒副作用成为当前的研究热点，其新型制剂的研究主要包括口服给药制剂、注射给药制剂和经皮给药制剂。
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1、口服给药制剂
①缓控释片。
正清风痛宁缓释片可以增强盐酸青藤碱治疗类风湿关节炎的疗效、减少患者服药次数，弥补口服普通片剂生物半衰期短、生物利用度低、长期服用导致的毒性积累等缺陷。药剂学研究表明，该制剂通常以羟丙基甲基纤维素（HPMC）为骨架材料，以调节各性能载体材料与药物用量之间的比例进而实现不同的释药速率，也称为缓释骨架片。其载体材料主要包括HPMC、PCC、聚卡波菲交联壳聚糖（EC）等，具有体内滞留时间长；减少给药次数，提高患者依从性；毒副作用减少等优点，但也存在制造成本高；对设备要求高；产品收率低等缺点。
②缓控释微丸。
缓控释微丸作为一种剂量分散性制剂，是药物与阻滞剂混合制成小丸或者先制成普通丸芯后再包缓控释膜而成的小型丸剂，其直径0.5～1.5mm，可装入胶囊、压制成片剂等其他固体制剂供临床使用。按其释药机理可分为3种类型，分别为骨架型微丸、膜控型微丸和骨架与膜控结合型微丸。与其他口服固体制剂相比，微丸具有粒径均匀、流动性好、受胃的排空影响较小使药物生物利用度高、与胃肠道的接触面积大从而降低药物对局部的刺激性等优点，因而倍受药学研究者们青睐。按骨架与膜控结合型释药机理将盐酸青藤碱以EC和HPMC作为缓释骨架材料制备成肠溶缓释微丸，体外释放结果显示微丸体外释放符合Higuchi释药模型，且在人工胃液中释放度＜10%，在人工肠液12h释放度＞75%，缓释效果明显，故将盐酸青藤碱制备成缓控释微丸是最理想治疗类风湿关节炎的新剂型之一。不过其释药初期存在突释现象，压制成片剂时受影响因素多。
③脂质体缓释片。
盐酸青藤碱具有较强的水溶性，故以脂质体为载体结合药剂学制剂技术将盐酸青藤碱制备成脂质体缓释片，可作为一种新型的缓释制剂用于治疗类风湿关节炎。将盐酸青藤碱脂质体缓释片与普通片在健康人体中进行生物等效性研究，结果表明2种制剂的AUC0-24h、AUC0～∞具有生物等效性和口服吸收程度等效，且脂质体缓释片的达峰时间明显滞后普通片剂，显示该剂型具有缓释特征。同时，亦可将盐酸青藤碱借助于长循环脂质体制备成其他口服制剂（如片剂、胶囊剂等），可增加盐酸青藤碱体内循环时间，延长消除半衰期，比一般脂质体具有更好的缓释特性。具有靶向性、缓释性及良好的生物相容性；包封率高，血药浓度稳定，降低药物毒性等优点。
此外，利用微型包囊技术将盐酸青藤碱制备成缓释微囊，并对其体外释药特性进行研究，发现其制备的盐酸青藤碱缓释微囊稳定性好、成囊率高及载药量稳定。将盐酸青藤碱作为模型药物，以纳米材料为载体，使其结合纳米技术可以制备出粒径小、稳定性好、可缓控释的纳米制剂。
2、注射给药制剂
①缓释微球注射剂。
将盐酸青藤碱制备成微球注射剂用于类风湿关节炎关节腔注射，可直接将药物输送至炎症部位，改变其在体内的分布形式，提高关节部位的药物浓度，进而减少给药剂量。研究证实，微球注射剂的缓释功能是通过载体辅料实现的，这些载体辅料通常无毒、可降解并具有良好生物相容性。常用的微球制剂载体材料包括天然材料(如明胶、淀粉、白蛋白等)、半合成材料(多为纤维素衍生物)以及合成材料(如聚乳酸、聚羟基丁酸酯、聚乙交酯-丙交酯共聚物等)。目前应用最广的注射用微球骨架材料为聚乙交酯-丙交酯共聚物，其在生物体内可降解为羟基乙酸和乳酸，最终形成水和CO2，排出体外。盐酸青藤碱微球注射剂与普通注射剂相比，除具有缓释作用之外，该剂型靶向性强、组织相容性良好。关节腔注射易被腔内的巨噬细胞吞噬，延缓药物的清除，减少因浓度过高而引起的局部刺激作用，且长期使用不会对各关节组织造成损坏。用含植酸三醇( PT)、维生素E醋酸酯( VEA)、乙醇( ET) 和水制备原位六方液晶(ISH)，探讨盐酸青藤碱经ISH载药后的释放行为。体外研究表明，最优处方的 ISH 具有良好控释特性，经药动学实验表明，此给药系统可使盐酸青藤碱在关节腔中滞留7d以上，能降低注射频率。
②多囊脂质体注射剂。
相对于单室脂质体来说，多囊脂质体是一种包封率高、粒径大以及具有良好的缓释作用和储库效应的非同心脂质体，其主要用于运载亲水性药物，且药用途径广泛，已成为国内外学者研究的热点。目前将多囊脂质体作为盐酸青藤碱的载体，经局部注射给药用于类风湿关节炎是一种理想的新疗法。受类风湿关节炎病变部位的特殊性，可将盐酸青藤碱结合新型纳米载体(如微球、脂质体、纳米粒、微乳等)制备成关节腔注射给药制剂或静脉注射给药制剂，起到主动或被动靶向给药，且纳米新型材料多具有缓释性能进而延长盐酸青藤喊的作用时间。
3、经皮给药制剂
①凝胶剂。
作为近年来迅速发展的一种新型经皮给药制剂，其不仅载药率高、包封率高、比表面积大易于涂展，也具有较强的稳定性以及良好的生物相容性。将盐酸青族喊制备成凝胶剂通过关节炎症部位直接给药，可以减少给药次数、提高患者的依从性。同时，借助于纳米材料(如脂质体、醇质体、传递体、微乳及纳米粒等)，可将盐酸青廉碱制备成不同类型的新型凝胶剂。药效学研究表明，盐酸青藤碱凝胶剂对大鼠佐剂型关节炎的预防和治疗有明显作用，与口服给药制剂相比具有相同的抗炎效果，同时将研制的盐酸青藤碱凝胶剂借助于透皮促渗技术可提高其皮肤的透过性，使其在类风湿关节炎炎症部位大量聚集，从而发挥显著疗效。因水性凝胶基质易失水与霉变， 故需加人保湿剂与防腐剂，且需对处方进行优化，制剂要求高，常温条件下需保持凝胶状态。
②贴剂。
贴剂是目前经皮给药制剂中最常用的剂型，其多以压敏胶为基质，按其结构组成可分为贮库型和骨架型。贴剂作为一种薄片状制剂，每1片贴剂都有背衬层、药物贮库层、黏粘层以及临用前需除去的保护层"。将盐酸青藤碱制备成贴剂，可以通过类风湿关节炎患病区域直接定位传递药物至病灶部位发挥疗效，避免肝脏首过效应和胃肠道因素干扰以及避免胃肠道副作用，从而具有血药浓度恒定等优点。进皮贴剂最大屏障是皮肤，其局限性在于其透皮速率，因此在制备盐酸青藤碱透皮贴剂时不仅要利用纳米材料良好的透皮性能，亦要结合现有的经皮给药促渗技术，以期制备具有较强透皮性能的盐酸青藤碱贴剂，使其能够广泛的应用于类风湿关节炎。
③微乳液。
微乳作为一种新型纳米载体，是由水相、油相、表面活性剂及助表面活性剂以适当的比例自发形成的透明或半透明、低黏度、各向同性且热力学稳定的油水分散体系，粒径一般为10~ 100 nm，故又称为纳米乳。因其具有良好的局部给药和透皮能力，现已作为一种新型经皮给药制剂技术，结合其具有促渗作用、缓释作用、减少药物的刺激性和副作用等优点，可以将盐酸青藤碱制备成微乳液，通过局部病灶给药，使其成为治疗类风湿关节炎的新剂型。因类风湿关节炎病理特征的特殊性可将制备的盐酸青膝碱微乳液直接涂抹于关节炎症部位，从而避免盐酸青藤破的首过效应及对皮肤的刺激性。
④巴布剂。
巴布剂是将药物与适宜的亲水性高分子材料基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂，2015年版《中国药典》四部通则已将其名字统一为凝胶贴膏。巴布剂作为近年来流行的中药新型外用制剂，目前对盐酸青藤碱巴布剂的研究主要集中在基质与处方的优化方面。将盐酸青藤碱借助于新型纳米材料为载体如脂质体、醇质体，使其再与水凝胶膏剂基质结合，可以制备成一种新型的盐酸青藤碱水凝胶膏剂，该制剂具有较强的缓释性，可以提高盐酸青藤碱在类风湿关节炎炎性关节局部的药物浓度，增强其镇痛、抗炎作用，降低盐酸青滕碱血药浓度的波动性。
此外，除以上剂型用于经皮给药外，还有盐酸青藤碱乳膏剂、喷雾剂等经皮给药制剂正处于研制当中。近年来，随着新型纳米材料(包括脂质体、醇脂体、微乳、传递体及固体脂质纳米粒)不断涌现，中药经皮给药制剂迅速发展。有学者研究了透皮应用的超变形囊泡转移体，相较脂质体，转移体能够到达完整的皮肤较深区域，提供更高浓度的活性物质。在研究亲水性
盐酸青藤碱
和亲脂性肉桂醛(CA) 双载立方液晶凝胶经皮给药的性能。研究表明，当盐酸青藤碱与肉桂醛比例为1：0.5时，双组分液晶凝胶可以增强和延长这2种药物的皮肤渗透性。使用抗坏血酸 (AS) 修饰盐酸青藤碱负载横截体(TE)，形成抗氧化表面透体(AS-TE) 的透皮给药体系，经类风湿性关节炎(RA)大鼠模型实验表明，AS-TE 组在治疗3周后关节肿胀减轻更为明显，AS-TE可增强RA的氧化应激能力，具有较强的透皮渗透性和药物沉积作用。
参考资料
[1]张二兵,刘文亮,胡胜涛,等.盐酸青藤碱治疗类风湿关节炎新剂型研究进展[J].中成药,2022,44(04):1214-1218.
[2]王玺,张智勇,仇萍,等.青风藤、青藤碱及其相关制剂的研究进展[J].中国药学杂志,2021,56(02):85-93.
作者简介：
小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。
