癌症是由一系列遗传和表观遗传改变导致的疾病，这些改变会改变DNA的序列或结构，从而影响细胞的正常功能。除了单个基因的突变外，许多癌症还伴随着染色体异常，例如非整倍体或染色体片段的局灶性拷贝数改变。这些异常在人类癌症中很常见，但它们的具体功能和驱动肿瘤发生和进展的基因尚不清楚。
12q13-15染色体区域扩增是脂肪肉瘤中最常见的局灶性拷贝数异常之一，并且与其他多种肿瘤类型相关
【1】
。这种扩增通常导致多个基因的表达水平升高，包括CDK4、MDM2、HMGA2 等。然而，这些基因在肿瘤发生中的具体作用和相互关系尚不清楚。METTL1是一种tRNA 甲基转移酶，其催化tRNA上的N7-甲基鸟嘌呤修饰。METTL1的甲基化修饰可以影响tRNA的稳定性、转运和翻译效率
【2-3】
。之前的研究表明，METTL1的甲基化修饰可以促进细胞增殖和肿瘤生长
【4-5】
。然而，METTL1的甲基转移酶活性受到Akt激酶的磷酸化抑制，因此其在肿瘤发生中的功能可能受到限制。
近日，来自美国波士顿儿童医院血液肿瘤科的
Alejandro Gutierrez
研究团队在
Molecular Cell
杂志发表题为
A methyltransferase-independent role for METTL1 in tRNA aminoacylation and oncogenic transformation
的研究论文，该研究
探索了tRNA甲基转移酶METTL1在脂肪肉瘤发生中的作用，发现其致癌功能并非依赖于其甲基转移酶活性。
研究人员首先利用TCGA-SARC数据库分析了人类脂肪肉瘤DNA拷贝数，确定了12q13-15 区域中三个最常见的扩增区域：中央区域
（包含11个蛋白编码基因，包括CDK4）、
中间区域
（包含单个基因HMGA2）
和末端区域
（包含12个蛋白编码基因，包括MDM2）
。随后，研究人员利用斑马鱼模型，通过过表达这些区域中单个基因
（联合AKT融合基因）
来筛选与AKT激活协同作用的癌基因。结果显示，HMGA2、CDK4、METTL1、MARCH9、CTDSP2 和MDM2等基因的过表达均能显著增加AKT诱导的脂肪肉瘤发生率。
METTL1的过表达在斑马鱼模型中比MDM2的过表达更能协同AKT诱导的脂肪肉瘤发生，提示METTL1与AKT之间存在特异性相互作用。AKT通过磷酸化METTL1的丝氨酸27位点来抑制其甲基转移酶活性。为了验证METTL1磷酸化抑制其甲基转移酶活性的功能，研究人员构建了野生型、磷酸模拟型S27D、非磷酸化型S27A和催化失活的METTL1蛋白，并通过体外生化实验评估其甲基转移酶活性。结果显示，S27D蛋白表现出严重的甲基转移酶活性抑制，而S27A蛋白的活性与野生型蛋白相似。此外，在斑马鱼模型中，S27D和S27A蛋白的过表达均能诱导肿瘤发生，而S27A蛋白的活性则受到抑制，表明，METTL1在肿瘤发生中的功能与甲基转移酶活性无关。
为了探究METTL1的非甲基转移酶功能，研究人员首先评估了其在脂肪肉瘤细胞中的亚细胞定位。结果显示，METTL1 蛋白主要存在于粗核糖体组分中，提示其可能与核糖体功能相关。随后，研究人员利用多聚核糖体分析评估了METTL1对核糖体组成的影响。结果显示，野生型METTL1和S27D蛋白的过表达均能增加多聚核糖体的形成，而S27A蛋白的过表达则不能。在METTL1过表达的脂肪肉瘤细胞中，METTL1的敲低会减少多聚核糖体的形成。此外，研究人员利用放射性苯丙氨酸掺入实验评估了METTL1对蛋白质合成的影响。结果显示，野生型METTL1和S27D蛋白的过表达均能刺激蛋白质合成。在体外翻译实验中，野生型 METTL1和S27D蛋白也能增加翻译效率，而S27A蛋白则不能。
为了探究METTL1如何调节翻译，研究人员首先评估了其是否与核糖体复合物结合。结果显示，METTL1与核糖体复合物不结合，而是与核糖体相关的其他组分结合。随后，研究人员利用GCN2磷酸化实验评估了METTL1对tRNA加载的潜在影响。结果显示，METTL1 的敲低会激活GCN2，提示tRNA加载受到抑制。进一步的研究表明，METTL1与多tRNA合酶复合物
（MSC）
结合。MSC是一个超分子复合物，包含多种细胞氨基酸-tRNA合酶
(aaRS)
。METTL1的过表达能增加所有测量的tRNA的加载，而METTL1的敲低则抑制了tRNA的加载。此外，METTL1还能促进非MSC成分aaRS所催化的tRNA的加载，提示其在脂肪肉瘤细胞中可能具有更广泛的影响。
图1 METTL1 通过促进 tRNA 加载和蛋白质合成促进肿瘤发生
总之，该研究
揭示了METTL1在脂肪肉瘤发生发展中的致癌作用，且其致癌功能与其甲基转移酶活性无关。发现METTL1通过结合多tRNA合成酶复合物，促进tRNA氨基化，进而增加蛋白质合成和肿瘤细胞生长。这项发现为脂肪肉瘤的治疗提供了新的思路，即靶向 METTL1依赖的致癌功能或其下游过程。
https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00003-6
制版人：十一
1. Beroukhim, R., Mermel, C.H., Porter, D., Wei, G., Raychaudhuri, S., Donovan, J., Barretina, J., Boehm, J.S., Dobson, J., Urashima, M., et al. (2010). The landscape of somatic copy-number alteration across human cancers.
Nature
463, 899–905.
2. Cai, M., Yang, C., and Wang, Z. (2023). N7-methylguanosine modification: from regulatory roles to therapeutic implications in cancer.
Am. J. Cancer Res.
13, 1640–1655.
3. Phizicky, E.M., and Hopper, A.K. (2023). The life and times of a tRNA.
RNA
29, 898–957.
4. Orellana, E.A., Liu, Q., Yankova, E., Pirouz, M., De Braekeleer, E., Zhang, W., Lim, J., Aspris, D., Sendinc, E., Garyfallos, D.A., et al. (2021). METTL1-mediated m7G modification of Arg-TCT tRNA drives oncogenic transformation.
Mol. Cell
81, 3323–3338.e14.
5. Dai, Z., Liu, H., Liao, J., Huang, C., Ren, X., Zhu, W., Zhu, S., Peng, B., Li, S., Lai, J., et al. (2021). N7-Methylguanosine tRNA modification enhances oncogenic mRNA translation and promotes intrahepatic cholangiocarcinoma progression.
Mol. Cell
81, 3339–3355.e8.
BioART战略合作伙伴
（*排名不分先后）
转载须知
【原创文章】BioArt原创文章，
欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。
