奖金100万美元！北大邓宏魁教授获2024未来科学大奖；高出1000多倍！创新反义寡核苷酸疗法成功突破血脑屏障限制

未来科学大奖 （Future Science Prize）是一项由科学家和企业家共同发起的奖项，旨在表彰原创性基础科学研究。该奖项设有三个类别：“ 生命科学奖 ”、“ 物质科学奖 ”和“ 数学与计算机科学奖 ”，每个奖项的奖金为 100万美元 。自2016年首次颁奖以来，未来科学大奖的“生命科学奖”曾授予袁隆平、施一公等知名学者。

2024 年 8 月 16 日，未来科学大奖揭晓。其中，“生命科学奖”授予 北京大学昌平实验室邓宏魁 ，表彰他开创了利用化学方法将体细胞重编程为多能干细胞，改变细胞命运和状态方面的杰出工作。

邓宏魁教授长期致力于细胞命运调控和多能干细胞制备技术的创新。他的团队开创了利用小分子化合物重编程体细胞的全新方法，成功将小鼠和人类成体细胞转化为多能干细胞，推动了再生医学领域的突破性进展。

图片来源：未来科学大奖

原发性胆汁性肝硬化 （PBC）是一种具有潜在生命危险的肝脏自身免疫性疾病。该病由于免疫系统持续攻击胆管，导致胆汁流动受阻，进而在肝脏内积聚毒性胆汁酸。这种积聚可引发肝纤维化、肝硬化以及肝功能衰竭。

2024年8月14日，吉利德科学宣布，美国FDA已加速批准 Livdelzi（seladelpar） 与熊去氧胆酸（UDCA）联合用于治疗对UDCA反应不足的原发性胆汁性肝硬化（PBC）成人患者，或作为单药治疗对UDCA不耐受的患者，但不建议用于失代偿性肝硬化患者。据悉， Livdelzi是首个在碱性磷酸酶（ALP）正常化、关键生物标志物和瘙痒控制方面显著优于安慰剂的疗法 。

Livdelzi是一款针对肝脏疾病的新型口服药物，它通过选择性激活过氧化物酶体增殖物活化受体δ（PPARδ）来发挥作用。PPARδ在肝脏中扮演着重要的角色，可以调节胆汁酸合成、减轻炎症反应、抑制肝纤维化等。

图片来源：Gilead Sciences

每年全球约有240万人被诊断为肺癌，其中 非小细胞肺癌（NSCLC） 占80-85%。在确诊时，约25-30%的NSCLC患者可以接受手术治疗。然而，多数可切除的肿瘤患者会出现复发。统计显示，II期患者五年生存率约为36-46%，而IIIA期和IIIB期患者的五年生存率分别降至24%和9%，该疾病的医疗需求仍然非常迫切。

2024年8月16日，阿斯利康宣布，其PD-L1靶向抗体 Imfinzi（durvalumab） 联合化疗已获得美国FDA批准，用于治疗可切除、早期（IIA-IIIB）非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，这些患者的肿瘤没有已知的表皮生长因子受体（EGFR）突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排。

Imfinzi是一种创新型的人源化单克隆抗体药物，其工作原理是通过结合PD-L1蛋白，阻止肿瘤细胞利用PD-L1蛋白来“欺骗”免疫系统，从而使免疫细胞能够识别并攻击肿瘤细胞。此前的3期试验结果显示， 接受Imfinzi方案治疗的患者病理学完全缓解（pCR）率是对照组的4倍 ！

替尔泊肽（Tirzepatide） 是一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂，可同时激活GLP-1受体和GIP受体介导的信号通路。GIP和GLP-1是调控血糖的天然的肠促胰岛素激素，这种双重作用机制使得替尔泊肽在治疗2型糖尿病和肥胖方面具有独特的优势。

2024年8月20日，礼来公布了Tirzepatide在为期三年的SURMOUNT-1临床3期研究中的积极结果。数据显示，每周注射一次Tirzepatide可将糖尿病前期肥胖或超重成人进展为2型糖尿病的 风险降低94% 。此外，Tirzepatide在整个治疗期间持续减重，15 mg剂量组的患者在治疗结束时 平均体重下降22.9% 。

除了在减重与糖尿病领域，礼来近年来也持续不断探索Tirzepatide在各种适应症上的应用。该公司已向监管机构申请批准Tirzepatide用于改善中重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者的打呼问题。此外，Tirzepatide在治疗心衰和脂肪性肝炎方面也表现出不俗潜力。

CRISPR/Cas9系统自发现以来，已广泛应用于生命科学研究。然而，Cas9体积过大，限制了其在体内基因编辑的应用。近年来，紧凑型Cas9蛋白和其祖先蛋白如IscB被开发用于更小型的碱基编辑器。然而，IscB系统的靶标识别范围有限，仍需进一步优化。

2024年8月15日，来自辉大（上海）生物科技有限公司、复旦大学附属眼耳鼻喉科医院和中科院脑科学与智能技术卓越创新中心的研究团队在 Nature Chemical Biology 上合作发表题为：Engineered IscB–ωRNA system with expanded target range for base editing的研究论文。

研究团队通过宏基因组数据挖掘鉴定出 19种新型IscB-ωRNA系统 ，并通过优化RNA结构和蛋白工程，开发出高效、广泛识别靶标的IscB.m16系统。研究人员进一步融合脱氨酶结构域，构建了 迷你型腺嘌呤和胞嘧啶碱基编辑器（IscB.m16-ABE和IscB.m16*-CBE） 。这些编辑器在哺乳动物细胞和小鼠疾病模型中显示出高效碱基编辑能力和广泛的靶标识别，具有潜在的基因治疗应用前景。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41589-024-01706-1

反义寡核苷酸（ASO）疗法 具有治疗神经系统疾病的潜力，但面临无法穿过血脑屏障的挑战。血脑屏障保护大脑免受有害物质侵害，但也阻挡了大多数药物的进入。因此，ASO通常需通过侵入性的鞘内注射递送到中枢神经系统，但这种方式可能无法使ASO均匀分布到整个大脑。

2024年8月14日，来自Denali Therapeutics公司的研究团队在 Science Translational Medicine 上发表了题为：Targeting the transferrin receptor to transport antisense oligonucleotides across the mammalian blood-brain barrier的研究论文。

研究开发了一种通过静脉注射递送ASO药物的新方法，该方法使用专有的OTV平台，成功穿越血脑屏障并广泛分布于中枢神经系统、骨骼肌和心肌。研究表明，采用OTV技术设计的寡核苷酸在灵长类动物的大脑暴露量比未采用该技术的系统性给药寡核苷酸 高出1000多倍 ！这一技术有望提高ASO疗法的治疗效果，解决传统方法分布不均的问题，为神经系统疾病提供新的治疗途径。

论文链接：

doi: 10.1126/scitranslmed.adi2245

开关是我们生活中不可或缺的一部分，自然界中，蛋白质分子也表现出类似的“开关”特性。蛋白质分子可以通过改变自身构象来响应外部刺激，从而实现不同功能。受此启发，科学家们一直在探索如何设计 人工蛋白质开关 ，从而分子水平上精确控制生物过程。

2024年8月14日，蛋白质设计先驱、华盛顿大学David Baker教授团队在 Nature 上发表了题为：De novo design of allosterically switchable protein assemblies 的研究论文。

研究团队利用人工智能设计出全新的蛋白质开关，这些蛋白质能够根据特定分子的刺激，在不同的构象之间切换，从而实现组装和拆卸。研究人员通过这种方式成功构建了多种动态蛋白质结构，例如 能够响应肽类信号的环状结构 和 可进行药物递送的笼状结构 。研究展示了AI设计的蛋白质在变构调控和应用方面的巨大潜力。

图片来源： Nature

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07813-2