【4167】张晓菊教授：FLAURA2适应症进入医保目录，EGFR敏感突变NSCLC迎来更优一线新选择

肺癌是具有强异质性的恶性肿瘤，如果仅依靠单一治疗模式进行治疗，可能暂时会获得疗效，但难以完全抑制所有癌细胞克隆。因此，对于EGFR敏感突变NSCLC，即使通过EGFR TKI抑制EGFR通路，非EGFR通路依赖型肿瘤细胞仍可能通过其他通路快速增殖，导致肿瘤耐药。而FLAURA2研究采用的一线联合治疗方案，即EGFR TKI奥希替尼与广谱杀伤化疗药物的联合，相当于不仅封锁了高速公路，也封锁了国道、铁道等旁支通路，可以最大限度地延缓耐药，具有协同增效作用。

另外，脑转移也是EGFR敏感突变NSCLC临床治疗的棘手问题。对于基线伴有脑转移的人群，单药治疗难以满足临床需求。FLAURA2结果显示，奥希替尼与化疗的联合可进一步延长此类患者的PFS，达近25个月，意味着大约一半的患者可在两年内不发生进展；且奥希替尼联合化疗的中枢神经系统（CNS）完全缓解率（CR）高达59%，奥希替尼联合化疗的出色颅内疗效主要源于两种机制：一方面，奥希替尼在既往研究中显示出优异的血脑屏障穿透力，脑暴露量较高；另一方面，脑转移病灶可破坏正常的血脑屏障结构，介导重构并形成血-肿瘤屏障（BTB），化疗药物一般难以通过血脑屏障，但可通过转移灶区域的BTB。因此，我们需要采取联合方案以达到协同增效作用，进一步提高颅内药物浓度，达到更好的肿瘤缓解。

如今，肿瘤治疗优先采取精准治疗模式，我们需要基于循证医学证据制定精准治疗方案。FLAURA2研究提供了关键的循证医学证据，支持奥希替尼联合化疗可有效改善EGFR敏感突变晚期NSCLC的PFS。晚期NSCLC患者的目标是追求更长的生存，一线治疗争取尽可能长的PFS就至关重要，且第三代EGFR TKI耐药后的后线治疗策略获益有限，因此，我们需采取“好药先用”的治疗原则，优先采取疗效更强的方案，保障患者更长的PFS获益，获得更好的长期生存。

奥希替尼是目前第三代EGFR TKI中唯一可为患者带来明显总生存期（OS）获益的药物，也是临床实践的优选一线单药治疗方案。FLAURA2研究的成功则提示，在奥希替尼的基础上联合化疗，可以进一步延长其在全人群中的中位PFS约9个月，研究者评估的中位PFS可达到25.5个月，对比单药组仅16.7个月（PFS HR=0.62）；BICR评估的中位PFS达到近30个月（vs 19.9个月，HR=0.62），获益显著。在关键亚组分析中，EGFR ex19del患者接受奥希替尼＋化疗的中位PFS达到27.9个月（vs 19.4个月，HR=0.60），PFS提升约8.5个月；在EGFR 21 L858R患者中，联合组的中位PFS长达近25个月（24.7个月 vs 13.9个月，HR=0.63）；预后更差的CNS脑转亚组中，联合组的中位PFS也长达近25个月（24.9个月 vs 13.8个月，HR=0.47）。

这些结果充分显示，与奥希替尼单药相比，EGFR敏感突变NSCLC患者接受奥希替尼联合化疗，显著提高了患者疗效，约一半患者在2年内得到了很好的控制。因此，FLAURA2研究作为重要的循证医学证据，是EGFR敏感突变晚期NSCLC治疗史上的又一次里程碑式突破。

意义：基于FLAURA2研究的成功，奥希替尼联合化疗方案已经纳入医保目录，提高了治疗方案的可及性，也帮助该方案在各级医院得到更好的普及，极大促进肺癌的规范化治疗建设进程。未来FLAURA2适应症将成为临床医生的好帮手，为更多患者带来获益。

不良反应和肺癌慢病化的管理：FLAURA2适应症在延长总人群和各类患者PFS的同时，其安全性也相对可控。对治疗过程中可能出现的由骨髓抑制导致的血液学毒性，如贫血、血小板减少、中性粒细胞减少等，对症支持和管理可使患者保持良好的耐受性，极少出现严重的不良反应。

FLAURA2研究的安全性数据显示，在接受奥希替尼联合化疗诱导和维持治疗的患者中，有76%的患者完成了全部4周期的含铂双药化疗方案，联合化疗组的不良反应发生率和严重程度在诱导阶段最高，在维持阶段随着时间的推移而降低。总体而言，联合方案不良反应与各单药类似，未出现新的安全性信号，临床可管可控。

肺癌创新治疗方案层出不穷，患者的生存期在逐渐延长的同时，我们也在着力使肺癌慢病化。

临床实践中也应及早使用奥希替尼联合化疗的强效治疗模式，使患者在基础状况更好、耐受性更好的时期接受强力治疗，达到更长的PFS，并及早降低肿瘤负荷。如果肿瘤已经发展至较晚期，肿瘤负荷较大，甚至发生骨髓浸润，难以耐受含铂双药化疗的强度，而导致疗效不佳。

因此，临床应一线使用奥希替尼联合化疗方案，尽早应用，重锤猛击，一线治疗时最大限度延长患者PFS，最大化患者获益。

早期肺癌患者通过根治性切除，有望达到治愈。而晚期肺癌患者的目标是获得更长的生存，然而由于肺癌具有异质性，尽管目前晚期NSCLC患者的5年生存率已经大大提高，但仍然不及40%；使用单一治疗手段难以满足临床需求，因此我们尝试使用联合策略，而化疗是EGFR TKI奥希替尼的有效补充，可以覆盖EGFR通路未能覆盖的肿瘤细胞，通过经典途径将其杀死。需要强调的是，尽管化疗的加入可能导致更高的不良反应风险，但因为骨髓保护和止吐药物等对症支持药物已经取得了显著发展，可保障患者的生活质量。

临床医生应该与患者及家属进行充分沟通，使其能够深入了解联合方案带来的PFS获益，有助于患者长生存，使肺癌慢病化；同时，FLAURA2适应症进入医保，将大大减轻患者的经济负担；第三，尽管联合治疗不良反应有所增加，但当面对强敌的时候，不良反应不应该成为阻碍，都在医生可管可控范围内。因此，基于FLAURA2研究的高质量循证医学证据，临床医生、患者和家属应该首选晚期一线获益更优的奥希替尼联合化疗的治疗模式。相信未来，FLAURA2适应症可以得到广泛应用，为更多患者带来生存获益。