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二十年回顾 | 肿瘤领域进展里程碑大事记

医脉通肿瘤科 · 公众号 · · 2021-03-29 18:26

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不论国界、年龄、财富和种族，人们都逃脱不了癌症带来的梦靥，癌症仍然是威胁人类生命最大的杀手之一。本文整理了二十年来肿瘤领域相关的部分重大进展，希望这些里程碑事件能够更新人们对肿瘤的认知。并期待着未来有对抗癌症的新思路、新方法。

2000：肿瘤中发现线粒体复合体II突变

一项研究显示，在遗传性副神经节瘤患者中，编码琥珀酸脱氢酶（SDH）亚基的基因发生了胚系功能缺失。SDH是三羧酸(TCA)循环成分之一，在线粒体呼吸中发挥关键作用。这是发现编码SDH亚基功能缺失与肿瘤相关的首个研究，该研究显示出线粒体呼吸缺陷可促进肿瘤发生发展。

2001：克服耐药

千禧之年，针对驱动基因的靶向药物已被开发出来。人们对新一代靶向治疗药物寄予了厚望，不幸的是，肿瘤终将复发。多项研究表明，在高度选择压力情况下，肿瘤细胞不断进化，具有克服不利环境适应能力的肿瘤细胞逐渐占据“主导”地位。此外，肿瘤细胞可通过不同但功能基本一致的信号通路获得耐药。另一方面，研究也揭示：某些基因和突变仍是肿瘤生长和生存的基本驱动因素。

2001：诺贝尔生理学或医学奖

利兰·哈特韦尔（Leland Hartwell）、蒂姆·亨特（Tim Hunt）和保罗·纳斯（Paul Nurse）因发现“细胞周期的关键调控因素”而获得诺贝尔生理学或医学奖。研究者发现了调控细胞周期的分子机制，在细胞周期中，周期蛋白依懒性激酶（CDK）分子的数量恒定，但因细胞周期蛋白的调节功能而活性不同。CDK和细胞周期蛋白共同驱动细胞进入下一个周期。CDK分子可比作“发动机”，而细胞周期蛋白可比作齿轮箱，二者共同控制细胞处于“低速运转”或继续前进的状态。细胞周期调控缺陷可能导致肿瘤细胞中染色体类型的改变。从长远看，这可能为癌症治疗开辟新天地。

2003：癌症和肥胖的流行病学相关性

一项针对90多万美国成年人的大型前瞻性研究发现，体重增加与所有癌症（合并分析）以及特定瘤种的死亡率较高相关。

2004：首个表观遗传性治疗药物阿扎胞苷获批

阿扎胞苷是一种DNA甲基化抑制剂，是开创性的表观遗传治疗药物，是获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个治疗骨髓增生异常综合征的治疗药物。

2004：首个抗血管生成药物获批

美国FDA批准抗血管生成药物——贝伐珠单抗用于晚期结直肠癌的治疗。贝伐珠单抗是首个获批用于癌症治疗的抗血管生成药物。此次获批是基于2004年发表于《新英格兰医学杂志》的一项III期研究，研究显示，伊立替康+氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸（IFL）+贝伐珠单抗对比IFL可显著改善晚期结直肠癌患者的总生存期（OS）。

2004：液体活检

Cristofanilli等人首次利用CellSearch平台发现，在开始系统治疗之前，晚期乳腺癌女性患者血液中的循环上皮细胞数量明显高于非乳腺癌或良性乳腺肿瘤患者。

2004：癌症预防

Harper等人首次发现，接种人乳头瘤病毒（HPV）疫苗可能会降低宫颈癌风险。Cervarix，一种针对HPV16和18的双价疫苗，被发现可将宫颈异常的风险从4.9%降低到0.4%。

2005：肿瘤杀伤利器

两项里程碑式的研究显示，肿瘤抑制基因BRCA1和BRCA2突变人类肿瘤细胞对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂敏感。

2006：不是简单的开关

我们知道瓦博格效应并不完全正确，瓦博格认为癌症的起源纯粹是基于代谢的改变。致癌信号通路从根本上促进了肿瘤细胞的恶性转化，部分原因是通过调节新陈代谢促进肿瘤发生。

2008：癌症基因组图谱（TCGA）数据库首次公布中期分析报告

癌症基因组图谱是一个大型癌症基因组学项目，旨在从33个瘤种、超过20,000个配对肿瘤组织和正常组织样本中对癌症相关突变进行分类。第一份中期分析公布了关于胶质母细胞瘤的研究结果。

2008：开启癌症基因组密码

Ley等人公布了全球首个癌症全基因组序列，该序列来自1例50多岁急性髓细胞性白血病女性患者。

2009：结直肠癌类器官

研究者开发了一项新技术：在体外，来自肠隐窝的单个干细胞可以产生“类器官”，其具有器官结构中所有分化细胞类型。自此，肿瘤类器官促进了多个瘤种的基础研究和临床前研究。

2010：免疫系统对抗肿瘤

CTLA-4抑制剂——伊匹木单抗创造历史，成为FDA获批的首个免疫检查点抑制剂，因此验证了最初由James Allison提出的免疫治疗模式。

2010：基因修饰T细胞技术进军抗肿瘤治疗

过去二十年里的多项研究显示，嵌合抗原受体（CAR）T细胞和T细胞受体（TCR）T细胞具有临床抗肿瘤活性，这推进了免疫细胞治疗领域的发展。目前，CAR-T治疗已取得了显著进展，尤其在B细胞恶性肿瘤领域。

2011：美国全国性肺癌筛查试验研究结果

一项针对5万多例肺癌高危人群的研究发现，低剂量螺旋计算机断层扫描（LDCT）检查用于肺癌筛查可降低肺癌死亡率。

2012：肿瘤进化——线性路径到分支路径

Gerlinger等人的研究为实体瘤内多个遗传相关亚克隆及其系统发育关系提供了证据支持。这项研究改变了人们对肿瘤进化的看法：从线性进化转变为树枝样进化。

2012：单个肿瘤细胞的全长单细胞mRNA测序

一项研究中，单细胞转录组测序分析（Smart-seq）首次用于分析黑色素瘤患者循环肿瘤细胞的全长mRNA序列。该研究开启了对单个细胞进行全基因组和转录组分析的可能性。

2013：无法突破的不可成药性？

多项研究证实了RAS抑制剂的失败，因此，RAS突变被认为是不可成药靶点。Kevin Shokat研究团队开发了一种突破性的KRAS G12C抑制剂。KRAS G12C突变是非小细胞肺癌中最常见的RAS突变之一。

2013：“好”细菌助于抗肿瘤治疗

来自Laurence Zitvogel和Giorgio Trinchieri研究团队的两项开创性研究发现，肠道微生物群可能通过免疫系统影响宿主对抗肿瘤治疗的应答。

2015：癌症的“big bang theory”

一项结直肠癌基因组学研究提出了一种肿瘤进化模型，肿瘤生长主要是由早期突变“大爆炸”驱动，“大爆炸”产生了大量的克隆，早期的突变未经过筛选。

2015：FDA批准纳武利尤单抗+伊匹木单抗用于BRAF野生型转移性黑色素瘤

基于一项II期研究，FDA宣布加速批准首个免疫联合疗法——纳武利尤单抗+伊匹木单抗用于BRAF野生型转移性黑色素瘤的治疗。

2016：FDA批准阿替利珠单抗用于膀胱癌

阿替利珠单抗是首个PD-L1抑制剂，2016获FDA批准用于尿路上皮癌的治疗。

2017：FDA批准帕博利珠单抗用于微卫星不稳定肿瘤

2017年，PD-1抑制剂帕博利珠单抗获FDA批准用于不可切除或转移性高度微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）肿瘤。这是获FDA仅基于肿瘤基因组学而非肿瘤起源批准的首个疗法。

2017：FDA批准恩西地平用于急性髓细胞性白血病

2017年，恩西地平获FDA批准用于复发性或难治性急性髓细胞性白血病的治疗。该药物是FDA批准用于临床的首个异柠檬酸脱氢酶2抑制剂，恩西地平通过阻断代谢物2-羟基戊二酸的生成促进细胞分化（而非细胞死亡）。

2018：诺贝尔生理学或医学奖

詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo）因“发现通过调节免疫抑制治疗癌症”而获得诺贝尔生理学或医学奖。

2019: 诺贝尔生理学或医学奖

小威廉·凯林(William Kaelin)、彼得·拉特克利夫(Peter Ratcliffe)和格雷格·塞门扎(Greg Semenza)因“发现细胞如何感知和适应氧气供应”而获得诺贝尔生理学或医学奖。

2020：全基因组的泛癌症分析

ICGC/TCGA全基因组泛癌症分析项目报告了全基因组测序数据，研究者对38个瘤种的2600多个肿瘤组织-配对正常组织进行了综合分析。

参考文献：

Milestones in cancer. nature review canc er. 10 December 2020.