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Nature | 乳腺组织清除突变的保护机制

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-11-10 08:51

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撰文丨雪月

在健康个体的组织中，致癌突变十分普遍，但很少形成肿瘤。然而，潜在的保护机制仍不清楚。有研究发现，获得致癌基因和肿瘤抑制基因的遗传变异被认为对肿瘤发生至关重要。70%的携带BRCA1或BRCA2的女性，到80岁时会发展为乳腺癌。测序研究表明，带有关键驱动基因（如P53）突变的细胞在健康个体的各种组织中，包括乳腺中，都是普遍存在的。这些突变细胞的高频率可能与独立的突变事件的高频率有关，或者可能源于少数突变细胞在大面积组织中的扩散。后一种情况有可能形成易于转化的区域，这一过程被称为区域癌变，可能在乳腺癌的发生和复发中起着关键作用。

乳腺上皮是一种分支的管道网络。在怀孕期间，这些侧枝发展成能够生产和分泌乳汁的乳腺小叶腺泡结构。在非孕期，这些侧枝通过周期结束时的协调细胞死亡进行退化。长期维持在持续重塑的条件下需要自我更新活动，因此被认为是由成人干细胞驱动的。基于移植实验和谱系追踪研究，已知小鼠乳腺由自我更新的专能乳腺干细胞，也称为持久祖细胞，以及它们的短寿命后代组成。与侧枝的更替一致，专能乳腺干细胞的自我更新能力在发情周期中发现存在波动。然而，专能乳腺干细胞-后代单位（MaSC-descendant unit）的大小及其空间分布目前尚不清楚。乳腺组织中的区域癌变是否涉及单个单位内或多个单位之间突变克隆的扩展也尚不清楚。

近日，来自荷兰癌症研究所的Jacco van Rheenen、比利时VIB-KULeuven癌症中心 Colinda L. G. J. Scheele 和英国剑桥大学 Benjamin D. Simons 合作在 Nature 上发表题为 Mechanisms that clear mutations drive field cancerization in mammary tissue 的文章。为了深入了解抑制突变克隆扩展的细胞机制，以及这些机制如何被突变细胞克服以驱动领域癌变，作者在小鼠乳腺上皮中绘制了获得突变的细胞的命运图谱。

作者首先进行谱系追踪与突变克隆的标记。作者通过使用 Brca1 和 Trp53 floxed等位基因的Confetti小鼠模型进行谱系追踪，研究乳腺上皮中突变细胞和野生型细胞的扩展。通过TAT-Cre注射，作者标记了少量腔内和基底细胞，使其表达不同颜色的荧光蛋白，并跟踪这些细胞的命运。结果发现包括致癌突变细胞在内的任何后代都会不断丢失，从而将突变的扩散限制在单一干细胞-后代单元内。这种方法揭示了突变细胞和正常细胞的扩展模式相似，随着时间扩展，可能为领域癌变奠定基础。

接下来作者探索激素周期对克隆命运的影响。实验通过观察小鼠的发情周期，研究了激素周期对乳腺导管重塑的影响。结果表明，每个周期中，激素受体阳性细胞的增殖和死亡会引发局部的组织重塑，进而影响突变克隆的扩展和丢失。 激素周期通过局部组织重塑驱动了克隆细胞的扩展和丢失，形成了一种“保护层”，清除大多数突变克隆 。然而，少数存活的突变克隆会继续扩展，并有潜力形成领域癌变。

通过分析管道的几何形态，作者发现乳腺管道的结构限制了突变克隆的扩展。当克隆扩展到一定规模时，管道的几何形状阻止其进一步扩展。乳腺管道的几何限制为防止克隆无限扩展提供了额外的保护。这种几何限制意味着，尽管突变克隆可以扩展，但它们的扩展范围受到管道结构的约束，从而限制了大面积领域癌变的发生。

作者通过去卵巢手术中断了激素周期，并观察突变克隆的扩展情况。结果显示，在没有激素周期的条件下，突变克隆的扩展被显著抑制，且几乎没有发生癌变。激素周期是突变克隆扩展的一个关键驱动因素。 去除激素周期会显著减少突变克隆的扩展和转化风险，这说明激素周期对领域癌变的发生具有重要作用。

该研究通过谱系追踪和组织成像揭示了乳腺突变克隆的扩展和癌变机制。尽管大多数突变克隆在组织重塑过程中被清除，但少数存活的克隆能够扩展，并有可能导致领域癌变。管道几何结构和激素周期共同作用，限制了突变克隆的扩展，并在某种程度上阻止了乳腺癌的发生。