【摘要】膝关节骨性关节炎（KOA）是中老年多发的慢性退行性疾病，探寻影像学标志物有助于临床诊断和预后分析。影像组学是目前数字医学的研究热点，通过从医学影像中提取海量数据特征，可实现疾病影像信息定量分析，早期研究以肿瘤疾病为主,近年来其逐步应用于KOA相关的诊断、分级和进展预测等方面。本文将基于影像组学在KOA中的应用现状进行综述，以探讨其在本病诊疗中的价值。
【关键词】膝关节骨性关节炎；影像组学；软骨；机器学习；深度学习；磁共振成像；进展预测
膝关节骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种在软骨退变基础上逐步形成的慢性退行性疾病，可引发膝关节疼痛、僵硬和活动受限等症状。据流行病学调查显示，我国中老年人群中KOA发病率为8.5%，严重影响患者的生活质量。目前，KOA诊断和评估多依靠X线、MRI和CT等影像检查，但受限于医院医疗水平、医师阅片能力和影像设备性能等的差异，难以避免误诊、漏诊的发生，亟需一种能够智能化定量分析影像数据的新技术。
目前，我国发布多项政策关注人工智能发展，推动医学影像平台建设和临床诊疗决策支持系统的开发。凭借人工智能强大的学习、运算能力，影像组学实现了针对海量数据的特征提取和分析，最终开发出辅助临床决策的影像特征模型。早期影像组学主要应用于肿瘤良恶性鉴别、淋巴结转移和病理特征预测等方面，随着适用范围的扩大，其逐步应用于骨关节炎的诊断、分级和预后等方面，但未深入分析KOA领域的应用潜能。本文拟阐述影像组学在KOA诊疗中的研究进展，从而进一步提高其临床价值。
影像组学的概念和研究流程
影像组学的概念最早在2012年由荷兰学者Lambin等提出，即从医学图像中提取海量影像特征，通过传统统计学模型或机器学习算法进行特征筛选和预测模型构建，从而实现疾病自动诊断、分级和预后预测等，总体研究流程包括图像获取、分割、特征提取和模型构建。不同于临床医师视觉解读的主观性，影像组学的定量特征分析具有客观性和准确性。
影像组学在KOA中的应用
KOA的发生与关节软骨退变紧密相关，后期可逐渐累及半月板、滑膜和软骨下骨等组织，早期筛查有助于采取针对性治疗干预KOA进展。目前，KOA的诊疗主要基于临床指南，但计算机辅助决策支持系统的证据等级甚至高于指南。早期应用较少主要是由于计算机算力较低，算法简单，难以提供可靠的数据支撑。随着人工智能的快速发展，尤其是深度学习算法的不断进步和优化，基于机器学习的影像组学逐渐应用于KOA诊断、分级和进展预测的各个方面。
1.KOA诊断
膝关节由髌股关节和胫股关节构成，临床诊断KOA时可应用X线进行评估。Bayramoglu等基于临床数据库中18436份膝关节侧位X线片，通过卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）自动检测髌股关节骨关节炎状态，ROC曲线下面积（area under curve，AUC）达0.958，预测性能优于患者临床特征构成的预测模型。另一项研究则搜集1280份膝关节轴位X线片，采用HR-Net自动诊断和分级髌股关节骨关节炎，适用于中重度KOA患者。然而，软骨退变是KOA的标志性特征，早期以组成成分和微结构改变为主，而组织形态未见异常，难以通过X线筛查诊断。Linka等将傅立叶红外光谱和定量MRI相结合，通过人工神经网络（artificial neural network，ANN）进行集成建模，可预测软骨组织中胶原蛋白和蛋白多糖含量变化，相较于组织学检测，两者误差分别为2.3%和4.6%，实现了无创软骨成分预测分析，有利于早期筛查。除此以外，Hirvasniemi等提取膝关节MRI中胫骨软骨下骨形状和纹理特征，通过弹性网络构建胫股关节骨关节炎诊断模型，AUC值为0.8，弥补了X线片仅能评估骨组织的缺点。Xue等则选取胫骨平台和股骨髁区域提取软骨下骨影像组学特征，通过支持向量机（support vector machine，SVM）建模诊断胫股关节骨关节炎，AUC值达0.961。不同于提取软骨下骨特征，Morales等通过将3D MRI中分割的股骨、胫骨和髌骨转换融合为球面图，利用CNN实现基于骨球面图形态的KOA自动诊断，敏感度和特异度分别为0.815和0.839。
临床医师诊断KOA时多需结合患者人口学资料，从而制定个体化治疗方案。Li等将膝关节X线片中的影像特征与年龄相结合构建列线图，相较于Logistic回归训练的影像组学模型，其具有更好的预测性能和临床应用价值。Kim等则结合了患者年龄、性别和身体质量指数（body mass index，BMI）等数据构建复合预测模型，AUC值高于单纯影像特征模型（分别为0.83和0.78）。
总之，影像组学可应用于髌股关节和胫股关节骨关节炎检测，基于软骨、软骨下骨和骨组织等影像特征实现KOA诊断。除此以外，在构建影像组学模型时结合患者临床数据有助于提高模型预测性能。然而，图像标注常是建模过程中耗费大量精力的工作，Wang等探寻新的监督学习形式，通过记录医学专家X线阅片诊断KOA时的眼球运动轨迹，利用深度神经网络完成模型训练，发现专家视线多集中于关节间隙狭窄部位，在提高工作效率的同时保证了诊断准确性。
2.KOA分级
目前，国际公认的KOA分级标准为Kellgren-Lawrence（K-L）分级，通过膝关节X线片分析关节间隙狭窄、骨赘和软骨下骨硬化等方面进行分级，共分为0~Ⅳ级，分级越高退变程度越严重。Abdullah等基于KOA患者3172份膝关节X线片，借助R-CNN定位关节间隙宽度，通过AlexNet进行K-L分级，总体分级准确率达98.9%。既往研究发现，关节间隙变窄是KOA的主要特征之一，基于关节间隙宽度的K-L自动分级准确率达80.2%，分类结果与医学专家一致，且测量宽度时应选取多点记录数据，其预测性能优于仅标记最小关节间隙宽度。然而，不同K-L分级患者的治疗方案各异，明确KOA退变程度有助于制定最佳诊疗策略。Pongsakonpruttikul等选取骨关节炎创始（osteoarthritis initiative，OAI）数据库中1650份膝关节X线片，通过YOLOv3训练模型，可实现K-L 0~Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ~Ⅳ的正常、非重度和重度KOA分级，准确率达70.6%。
为了进一步细化K-L分级结果，Yang等通过RefineDet训练模型，K-L 0~Ⅳ的分级准确率分别达到50.0%、91.4%、97.8%、98.1%和98.8%，AUC值均大于0.9。而在其它CNN构建的K-L分级模型中，Wang等根据数据的可信度进行动态分类，准确率达70.13%，尤其适用于K-L 0和Ⅱ级，有利于识别早期KOA。另一项研究的K-L Ⅲ~Ⅳ级检出率高于临床专家，F1分数为0.923，可应用于筛选需要手术治疗的重度KOA患者。除了深度学习外，SVM、随机森林和K-近邻等传统机器学习算法同样可以进行K-L分级。然而，上述监督学习需要大量标记数据，增加了临床工作负担。Nguyen等设计出Semixup半监督学习模型，基于75%的未标记X线片进行建模，取得与监督学习模型相似的K-L分级结果，准确率达70.9%。除了进行K-L分级，Tiulpin等通过CNN识别股骨、胫骨骨赘和内、外侧关节间隙狭窄程度，同时完成K-L和国际骨关节炎研究协会（osteoarthritis research society international，OARSI）自动分级，AUC值为0.98。
除了基于X线的K-L和OARSI自动分级，KOA发展至中、晚期可出现软骨不同程度退变，甚至造成软骨缺失，通过软骨退变程度分级有助于采取相应治疗方案。Rytky等开发了一款KOA软骨退变自动化分级模型，通过CNN分割软骨，在对比增强CT中实现软骨表面、深层和钙化部位的退变程度自动化分级（AUC值分别为0.92、0.62和0.71）。针对软骨退变评估中CNN可解释性较差的情况，Zhuang等将膝关节MRI中的软骨结构和外观进行图形建模，在此基础上应用几何深度学习提取局部和整体的软骨特征，通过三维可视化解释软骨缺损病变。除了深度学习外，Huo等开发了一款集成半监督学习模型，利用未标记数据实现膝关节MRI软骨缺损分级，当标记25%数据时AUC值可达0.867，在减轻工作量的同时保证了准确性。
由此可知，影像组学可实现K-L、OARSI和膝关节软骨自动分级。通过分析关节间隙宽度和骨赘识别不同退变程度KOA，基于CNN分析软骨不同层面退变、缺损程度，有利于采取阶梯化治疗，分级越细化对算法的要求也越高。未来需进一步研究不同算法模型的应用特点和优势，同时探索基于软骨下骨特征的KOA严重程度分级。
3.KOA进展预测
KOA主要采取阶梯化治疗，通过预测KOA进展可尽早采取相应治疗方案，改善患者预后。膝关节内软骨、半月板、髌下脂肪垫、滑膜和软骨下骨等组织与KOA进展密切相关。国外学者基于OAI数据库中86例健康受试者，通过迁移学习分析基线时软骨MRI纹理特征，可实现3年后症状性KOA的发病预测，准确率达78%。同时，随着年龄的增长软骨厚度逐渐变薄，已有研究发现，股骨软骨厚度减少与KOA广泛全层软骨缺损相关。Thaha等开发了一款基于MRI的半自动软骨厚度测量框架，通过分析健康受试者和早、晚期KOA患者股骨软骨厚度，可实现KOA进展评估分级，AUC值达0.79。
除了通过软骨进行KOA进展预测外，半月板根部撕裂和突出同样是KOA加重的危险因素，早期识别半月板损伤有助于延缓KOA进程。Tack等在3D MRI中通过CNN实现半月板撕裂检测，可应用于内、外侧半月板前角、体部和后角，在不同MRI序列中取得了较好的分类性能（AUC值均高于0.83）。髌下脂肪垫是膝关节中最大的软组织结构，其产生的炎性、脂肪因子可加速KOA进程。Ye等采用ITK-SNAP分割KOA患者的髌下脂肪垫，提取1037个影像特征，采用Logistic回归完成模型构建，可实现KOA进展预测（AUC值0.83，准确率81.6%）。滑膜炎是KOA常见的并发症，可反映KOA预后发展，临床多采用MRI膝骨关节炎评分（MRI osteoarthritis knee score，MOAKS）进行积液半定量评估，但对图像分辨率有较高要求。Raman等选取OAI数据库中1628份膝关节MRI，基于图像中关节积液量进行MOAKS分类，通过ANN完成模型训练，AUC值为0.88，可实现膝关节滑液正常与否的鉴别，在低分辨率MRI中同样适用。随着软骨退变加重可逐渐累及软骨下骨，Chang等开发了一款KOA软骨下骨长度测量系统，基于U-Net进行膝关节软骨和骨分割，通过R-CNN完成模型训练，可反映KOA软骨丢失和软骨下骨形状改变程度。
在KOA早期，Hu等采用新型对抗演化神经网络，利用输入图像与不同K-L分级模板图比较，可分析KOA患者病情从轻度发展至重度的演化轨迹，准确率达62.6%。Deng等基于OAI数据库中600例轻、中度KOA患者膝关节MRI，提取软骨厚度、体积以及软骨下暴露面积等特征，可预测KOA患者1~2年内进展情况。Sun等则采用3D MRI评估了2年内胫骨、股骨和髌骨的骨形态变化程度，结合临床数据构建列线图，同样实现了轻、中度KOA进展预测，AUC值为0.75。早期KOA以膝关节疼痛为主要表现，Lin等基于216例受试者软骨下骨MRI影像组学特征，结合临床数据预测2年内KOA疼痛改善情况，AUC值达0.83。然而，上述研究主要探索KOA短期发病进展，Joseph等搜集OAI数据库中1044例K-L 0~Ⅰ级患者，提取软骨特征和相应全器官磁共振成像评分（whole-organ magnetic resonance imaging score，WORMS）等数据，可实现8年内进展为K-L Ⅱ~Ⅳ级预测，AUC值达0.772。
随着KOA发展至中、晚期，膝关节间隙可出现不同程度狭窄。Almhdie-Imjabbar等选取2571例K-L Ⅱ~Ⅲ级患者，通过CNN分析X线片中骨小梁纹理，可预测4~6年内膝关节内侧间隙狭窄进展情况。另有研究发现，同时纳入双膝图像特征的预测模型性能优于仅纳入单侧膝关节模型，可识别存在关节间隙狭窄进展的风险人群。除此以外，Guan等基于1800份膝关节X线片训练CNN模型，相较于临床特征构建的传统预测模型，前者AUC值高于后者（分别为0.799和0.660），认为影像组学模型在预测膝关节间隙丢失方面更具优势。
当KOA进展至晚期阶段，可造成膝关节畸形甚至导致残疾，最终只能通过全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）治疗，尽早识别需要TKA治疗的高风险人群和相关危险因素，有助于早期监测和干预。Almhdie-Imjabbar等基于OAI数据库中4382份膝关节X线片，将提取的胫骨软骨下骨纹理特征和临床、影像信息相结合，可预测KOA发展为需TKA治疗阶段的风险，AUC值为0.92，提高了高风险人群筛出能力。Leung等则开发了KOA患者9年内接受TKA治疗的风险预测模型，通过ResNet34完成膝关节X线片数据集训练，AUC值达0.87。除此以外，Houserman等通过8301份膝关节X线片训练计算机视觉模型，可预测KOA患者接受单髁膝关节置换术（unicompartmental knee arthroplasty，UKA）或TKA治疗的风险，AUC值分别为0.96和0.97，有利于确定不同手术的最佳适应症。
总之，影像组学可通过软骨、半月板、髌下脂肪垫、滑膜和软骨下骨等组织预测KOA不同时期的病情发展，早期分析轻、中度KOA发病进展，中、晚期评估关节间隙丢失程度；在KOA晚期，可筛选出需要TKA、UKA治疗的高风险人群，从而实现早期监测和干预。
小结与展望
综上所述，影像组学可应用于KOA诊疗的各个方面：①可在软骨退变早期分析成分和纹理改变，在无症状KOA阶段实现早期筛查干预，在中、晚期完成自动化软骨退变分级；②基于软骨、软骨下骨和骨组织等影像特征完成髌股关节和胫股关节骨关节炎诊断；③通过分析关节间隙宽度和骨赘影像特征进行K-L和OARSI自动分级，基于CNN进行软骨退变程度分级；④通过软骨、半月板、髌下脂肪垫、滑膜和软骨下骨等组织预测KOA不同时期的病情发展；⑤预测KOA早、中期发病进展和关节间隙丢失程度，筛选KOA晚期需TKA、UKA治疗的高风险人群。
目前，影像组学在KOA中的相关应用仍存在诸多挑战，如软骨、软骨下骨和半月板等图像的标准化分割、提取难以保障；模型泛化性、生物学可解释性和临床易用性仍较缺乏。临床应用的影像数据库主要以OAI为主，国内缺乏相关的大型数据库；相关预测模型的外部验证研究仍较缺乏，模型的外推性仍需进一步深入探讨；基于CNN构建的模型可解释性较差，相关图像标注工作繁琐；开发的影像组学模型缺乏循证医学证据支持等。
未来，随着深度学习的快速发展，可为医学图像的自动化、标准化分割提供保障。各研究中心也应不断深化合作，开展多中心临床研究，基于不同地区、医院的影像数据进行外部验证。除此以外，在KOA领域探索影像组学与基因组学的交叉融合，通过基因组学分析明确软骨影像敏感性变异的遗传因素。从循证医学角度出发，模型开发过程中的训练集图像数据其本质就是证据，图像质量决定了模型的预测性能。因此，应不断优化深度学习算法，将其应用于图像获取、分割、特征提取和模型构建中，实现标准化的分析流程。同时开展基于影像组学模型的循证医学研究，进一步规范试验、报告操作规程，为临床决策提供高质量的证据支持。
参考文献略
作者单位：300381天津，天津中医药大学第一附属医院、国家中医针灸临床医学研究中心(余伟杰，刘爱峰，陈继鑫，郭天赐，梅胜锦，刘佳进)
作者简介：余伟杰（1995-），男，云南楚雄彝族自治州人，博士研究生，主要从事骨与关节疾病的中西医结合临床研究工作。
通讯作者：刘爱峰，E-mail：[email protected]
基金项目：国家自然科学基金面上项目（No.81873316）；中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金资助项目（No.2022-JKCS-07）
DOI：10.13609/j.cnki.1000-0313.2024.09.022
