中药来源西药研发：心脑血管药物开发的新突破
朱依谆
（澳门科技大学药学院，澳门 氹仔）
制药产业是典型的高技术产业，对人类健康和经济发展具有突出贡献。创新药物的研发是产业发展的核心动力，具有高投入、高风险、长周期、受政府严格监管和对环境变化敏感等特点。同时，我国仍然是一个发展中国家，在新药开发能力上还有所欠缺，在未来较长时间内，仍将依靠仿制药品或进口药来满足人民健康需求。随着我国新药研发的不断国际化以及WTO 相关法规的实施，我国在化学制药行业的新药、专利药的仿制必将受到更多的限制，我国现有医药科研院所几百家，每年立项研究的课题有数千个，但因资金不足以及研发能力不足，导致药物研发机构的成果转化率不到10%。这就对我国医药研发提出新的要求以满足国际竞争，这也是我国新药开发面临的一个严峻问题。
1 药物研发的新机遇
随着我国经济飞速发展，我国在药物研发中的人才和资金投入不断增加，在“十一五”期间，重大新药创制专项创新药物研发发展迅速，研发了一批创新药物并初步建立了我国药物创新体系；药物创新能力显著提高，一批如石杉碱甲、丁苯酞等具有新机制、新结构的药物成功上市；同时还带动了大批创新药物进入临床前或临床研究，如益母草碱；经李克强总理签批，国务院2016 年印发《“十三五”国家科技创新规划》（以下简称《规划》）。《规划》提出，要加速推进我国由医药大国向医药强国转变，重点部署前沿性共享生物技术、新型生物医药、再生医学等引领性技术的创新突破和应用发展，提高生物技术原创水平。《规划》在“深入实施国家科技重大专项”中明确，重大新药创制围绕恶性肿瘤、心脑血管疾病等10 类（种）重大疾病，加强重大疫苗、抗体研制，重点支持创新性强、疗效好、满足重要需求、具有重大产业化前景的药物开发，以及重大共性关键技术和基础研究能力建设。这些政策的实施极大地推动了我国药物研发的能力，并为药物研发提供了新的机遇。
2 中药是药物开发的新源泉
中医药为中华民族长期与疾病斗争的智慧结晶，具有完整的理论体系和丰富的临床实践经验，为中华民族的繁衍和健康作出了巨大的贡献。1 000 多种常用中药和浩瀚的古今方剂都是临床长期实践的产物，具有确切的疗效和较高的安全性，是中药创新药物发现不可多得的资源。我国拥有世界上最丰富的中药资源，也是世界上最大的药材生产国。同时由于中药的多靶点、多途径、副作用小以及生物和化学方面的多样性等作用特点，其对疾病治疗作用具有更广泛的应用前景，人们对传统中药的研究越发重视。中药活性产物是化学药物的重要来源之一。一般来说，中药中的天然活性化合物具有骨架多样、结构新颖、半衰期长、选择性强、毒副作用小等显著特点，如抗癌天然产物中的紫杉醇、喜树碱、长春碱等，治疗阿尔茨海默病药物石杉碱甲。同时，多数天然产物具有类药性( drug-like)，是筛选活性先导化合物的重要资源；所以它们一直是新药研究的主要源泉之一。创新药的研发不仅依赖于药物筛选模型的建立与优化，亦取决于被筛化合物的多样性，譬如新型药靶需要大量结构多样的待筛化合物来探索结构与生物活性的关系。天然产物是植物、动物和微生物长期适应环境或与天敌斗争中不断进化形成的代谢产物，一般都具有生理作用。因此，中药中的天然活性化合物是解决这一问题的有效途径之一。从中药中寻找针对人类疾病药物靶点的有效成分，解析和鉴定其结构，并根据它们的结构进行改造、合成一系列衍生物来进行构效关系的探讨，从中找出相应的新型药物先导化合物，是当前我国创新药物研发的一个重要方向和主要特色之一。因此，从天然产物中发现活性成分或创新药物的概率明显高于合成化合物，也成为我国创新药物研发的新源泉。
3 中药来源创新药物研发的成功案例
让中药来源的药物走向世界是我国几代医药人的梦想，是中国创新药研发人员孜孜不倦追求的目标，国际先进的医药研发管理理念、方法、标准的引进以及国家政策的支持，极大地提高了中国医药企业的研发能力、质量和效益，培养了国内医药研发人才，推动了一大批中药来源创新药物的开发和上市，并涌现出众多参与中药来源药物研究的专门人才。
笔者领衔的课题组长期致力于中药来源的创新药物研发。首先对药典里记载的中药开展了筛选研究，随后集中在益母草、大蒜、丹参、川芎、红景天等几味中药进行进一步研究，经过科学论证，最终对益母草、大蒜进行全面的研究和开发，所得益母草的初提物（相当于国内Ⅴ类药）被新加坡药监部门批准作为中药销售。在国家“十一五”、“十二五”重大新药创制的资助下，课题组在传统妇科用药益母草中筛选出异于传统适应证的活性单体——益母草碱，命名为SCM（Scientific Chinese Medicine, 科学中药）-198，并完成了该化合物（从化合物和晶型到药效功能）新药研发所有环节，申请了相关专利并已部分授权，从分离提纯到化学全合成工艺放大全部由本团队完成。研究发现益母草碱具有明显的心脑血管保护作用，并明确其作用机制及应用潜力，以促进祖国民族医药的发展。经过大量研究，课题组发现益母草碱能明显减少脑卒中大鼠的梗死面积，提高神经功能评分，该成果发表在脑卒中研究领域国际顶尖杂志Storke 上；同时，研究发现益母草碱具有明显的心肌保护作用，在急性期降低心肌梗死大鼠的梗死面积，减轻心肌损伤，在心衰阶段，其能提高心衰大鼠心功能和减轻心肌重构；研究还进一步揭示益母草碱发挥心脑血管保护作用的分子机制，为将其开发成心脑血管保护的新药提供扎实的理论和实验依据；此外，益母草碱还具有抑制血管炎症活性，从而发挥抗动脉粥样硬化斑块作用。在此研究基础上，益母草碱作为国家一类新药在国家“十二五”计划“重大新药创制”的三重项目的资助下，成功探索出益母草碱的全新合成方法并进行中试优化放大、临床前药代动力学及质量标准研究，以及制剂学和长期毒性等成药性研究方法( 该项目已获得中国、日本、美国及PCT 专利,另有几项正在申报中)。目前本项目已和国际著名药企阿斯利康签订中国以外的化合物合作协议。本研究成果在国际顶尖科学杂志有系列报道，尤其是2010 年11 月出版的Storke 杂志首次发表了来源于中药单体的益母草碱对于卒中治疗和预防的作用后，新华社发表了新闻，全国几百家主要媒体（包括新华网、人民网、健康报、科学时报等）进行了报道。第11 届全国人大副委员长桑国卫院士和中国中医研究院院长张伯礼院士在向国务院汇报中国创新药物发展的报告中将本课题组的益母草碱项目作为中药来源的5 个创新药物的重大突破之一。益母草碱项目在2016 年12月完成与中珠医疗集团“新药益母草碱(SCM-198) 项目全球独家转让合同”成果转让，促进了我国中医药的发展。
4 展望
过去20 年，我国在中药来源的药物研究方面取得巨大成就，但由于缺乏国际认证和国际市场运作的经验和人才，中医中药资源优势没有得到充分的发挥。中医中药是我们祖先留下的宝贵财富，我们应当在继承发扬的基础上进行创新，采取有效措施，加快我国医药产业技术创新发展的步伐，创造出中华民族独具特色的现代化新药研发体系，这应当成为我国实行跨越式发展战略的一个重要组成部分。随着我国新药研发能力的提升和国际化进程的稳步推进，相信中药将给世界新药研发呈上一份厚礼。
[ 本期栏目主编] 
朱依谆 : 上海交通大学医学院6 年制医学学士、德国海德堡大学医学院博士。现为澳门科技大学首任药学院院长、讲座教授(Chair Professor)，曾任复旦大学药学院院长（2005 年9 月至2014 年12 月）、复旦大学医学学术委员会副主任，教育部长江学者特聘教授、国家杰出青年基金获得者、国家重大科学研究计划（973）首席科学家、国家重大新药创制大平台负责人、国家精品课程《药理学》负责人、全国高等药学院校国家十二五规划教材《药理学》（第7 和8 版）主编、《药理学》（英文版）主编、上海市领军人物、上海市优秀学科带头人、全国百名华侨华人杰出创新奖和上海市白玉兰纪念奖获得者，2014 年获评‘健康中国’10 大年度人物。先后担任Cardiovascular Regenerative Medicine 主编(Editor-in-Chief)，Journal of Alzheimer’s Disease、Bioscience Reports 和Life Sciences 副主编(Associate Editor)，PLoS One 科学编辑(Academic Editor) 及CNS Neuroscience & Therapeutics，Journal of Pharmacology and Drug Metabolism、Frontiers in Neurotrauma 等国际学术期刊编委，《药学进展》编委，新加坡国立大学兼职教授。主要研究方向为心血管病的发病机制、治疗新方法、中药有效成分的心脑血管保护机制和中枢神经系统疾病的研究。从事心血管及神经药理学研究近20 年，发表SCI 论文160 余篇( 平均影响因子4.0 以上)，被引用4 590 次以上。新药发明专利授权10 余项（美国、欧盟、日本和中国），申报PCT、美国和中国新药发明专利10 余项。目前，兼任国际天然产物协会（ISDNP）主席、中国高等医学教育学会药学教育研究会副理事长、中国药学会常务理事、上海市药学会副理事长、中国心血管药理学会常务委员、全国高等学校临床药学专业（方向）教材评审委员会委员等职。课题组成员30 人，课题方向：分子药理( 研究方向主要集中在心脑血管药理)。近几年主持课题项目12 项，总经费超过1.6亿元。其主持研究的益母草碱1.1 类新药以1.5 亿人民币转让给中珠医疗集团实现产业化。
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