【高分综述 045】慢性淋巴细胞白血病

• 在过去的十年中，对慢性淋巴细胞白血病（CLL）的疾病生物学有了显著的理解，并开发了新型的靶向治疗。

• 随机临床试验显示，与免疫化疗相比，靶向治疗在改善CLL患者的无进展生存期和总体生存期方面表现更佳。

• 由于靶向治疗的进展，免疫化疗在当前CLL治疗中的角色已受到限制。

• 布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、BCL2抑制剂和CD20单克隆抗体已确立为CLL患者的适当治疗选择，适用于一线治疗以及复发或难治性CLL的治疗。

诊断和鉴别诊断

• CLL的诊断需要外周血中至少有5×10⁹/L的单克隆B淋巴细胞。

• 与正常B细胞相比，CLL中B细胞表面IgM或IgD和CD20的表达特征性降低。

• 大约5-10%的CLL患者以淋巴结为主要病变，当外周血中的克隆性B淋巴细胞少于5×10⁹/L且无细胞减少症时，特征为小淋巴细胞性淋巴瘤。

基因组学

• CLL的基因组学研究揭示了对临床治疗决策至关重要的多种基因变异，包括IGHV基因突变状态、CLL的FISH异常和TP53基因突变。

• IGHV基因突变状态将CLL分为IGHV未突变型（与原始序列相似性≥98%）和IGHV突变型（相似性<98%），后者在化疗免疫治疗下有较好的预后。

• FISH检测通过识别del(17p)、del(11q)、三体12、del(13q)和正常FISH等不同的遗传异常，帮助预测化疗的效果，其中del(17p)与最差的预后相关。

• TP53基因的突变或del(17p)可能共同出现或单独存在，大多数研究显示，它们对临床结果有类似的负面影响。

临床表现

• CLL的诊断通常是偶然的，如在常规血常规检查中发现白细胞或淋巴细胞计数升高，或在发现肿大的淋巴结后。

• 早期疾病阶段，大多数患者无症状，但随着疾病的进展，患者可能会发展出B症状，如发热、盗汗和体重减轻，以及进行性疲劳。

• 疾病进展可能导致淋巴结肿大、器官肿大，引起不适，以及由于贫血和血小板减少引起的呼吸困难和出血并发症。

治疗

• 许多新诊断的CLL患者无需立即治疗，而是采取积极观察策略，包括定期收集病史、体格检查和全血细胞计数评估。

• 国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL）确立的治疗指征包括骨髓衰竭、淋巴结肿大、脾大、影响生活质量的CLL症状、有症状的结外受累，以及对类固醇反应不良的自身免疫性贫血或血小板减少症。

• 在开始CLL治疗前，需要排除其他可能导致贫血的原因，如缺铁性贫血、自身免疫性溶血性贫血或骨髓增生异常综合征。

• 对于IGHV突变型CLL患者，即使血小板计数缓慢下降，如果血小板计数能在70-100×10⁹/L范围内稳定，且没有其他治疗指征，可以继续观察。

• Rai和Binet分期系统用于CLL的临床分期，这些系统基于常见的实验室参数和体格检查，不需要影像学检查。

• 对于不符合iwCLL治疗标准的年轻患者，即使他们处于高风险早期疾病进展，早期使用免疫化疗或伊布替尼治疗也未显示出益处。

• 免疫化疗被认为是CLL患者的标准一线治疗。然而，随着靶向治疗的引入，免疫化疗已被取代。靶向治疗在一线CLL治疗中显示出比免疫化疗更好的无进展生存期和总生存期。

一线治疗

• 治疗历史： 直到最近，免疫化疗是CLL的一线治疗标准，历经了从使用烷化剂到嘌呤类似物，再到20世纪90年代的CD20单克隆抗体治疗的演变。

• 免疫化疗： 对于65岁以下且没有显著共患病的年轻患者，推荐使用氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗的组合。而65岁及以上的老年患者则通常使用苯达莫司汀和利妥昔单抗或苯丁酸氮芥和奥妥珠单抗的组合。

• 靶向治疗的兴起： 伊布替尼作为首个共价BTK抑制剂，大约在十年前被引入。随后在多项随机研究中显示，与免疫化疗相比，靶向治疗在一线CLL治疗中能显著改善患者的无进展生存期和总生存期。

• 靶向治疗药物： 目前，包括共价BTK抑制剂（如伊布替尼、阿可替尼和泽布替尼）和BCL2抑制剂（如维奈克拉）在内的多种靶向药物已被批准用于一线治疗。此外，CD20单克隆抗体（如利妥昔单抗）也是治疗选项之一。

• 临床试验结果： 在RESONATE-2试验中，65岁及以上、符合iwCLL治疗指征的未治疗CLL患者被随机分配接受伊布替尼或苯丁酸氮芥治疗。伊布替尼治疗组的中位随访7.4年后，7年无进展生存率约为59%，与IGHV基因突变状态无关。

• 联合治疗方案： iLLUMINATE试验为老年CLL患者设计，患者被随机分配接受伊布替尼加奥妥珠单抗或苯丁酸氮芥加奥妥珠单抗治疗。伊布替尼加奥妥珠单抗组的3.5年无进展生存率显著高于对照组，且有更多患者达到不可检测的可测量残留疾病（U-MRD）缓解。

• 治疗方案选择： 尽管靶向治疗已成为主流，但IGHV突变型CLL患者在接受氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗治疗后，仍有可能实现长期缓解甚至治愈。

• 持续的治疗探索： 目前，研究者正在探索包括BTK抑制剂和BCL2抑制剂在内的新型靶向治疗组合，以及它们在一线治疗中的应用。这些研究包括固定疗程的伊布替尼和6联合治疗维奈克拉，以及MRD引导的治疗策略，旨在为CLL患者提供更有效、更安全的治疗选择，并确定最佳的治疗方案。

TP53异常慢性淋巴细胞白血病

（TP53-aberrant CLL）的一线治疗

• 伊布替尼单药治疗的长期效果： 在34名先前未经治疗的TP53异常CLL患者中，伊布替尼单药治疗显示出6年无进展生存率为61%，这表明了伊布替尼在这类患者中的长期活性。

• 泽布替尼单药治疗的前景： 在一项最大的前瞻性试验中，111名患者接受了连续的泽布替尼单药治疗，3.5年无进展生存率达到了79.4%，这为TP53异常CLL的一线治疗提供了新的选择。

• 维奈克拉联合治疗的局限性： 在CLL14试验中，12周期的维奈克拉加上6周期的奥妥珠单抗治疗，在TP53异常CLL中报告的5年无进展生存率仅为41%，这表明该联合治疗方案在TP53异常CLL患者中的长期疗效可能有限。

• BTK抑制剂与维奈克拉的组合治疗： 目前正在进行的几项试验正在研究在有或没有奥妥珠单抗的情况下，BTK抑制剂加维奈克拉，作为时间限定的方法治疗TP53异常CLL患者。例如，在CLL2-GIVe试验中，41名先前未经治疗的TP53异常CLL患者接受了伊布替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗的组合治疗，显示出3年无进展生存期为79.9%。

• 长期随访的必要性： 由于这些试验的随访时间相对较短，需要更长时间的随访来确定BTK抑制剂加基于维奈克拉的组合治疗是否比BTK抑制剂单药治疗对TP53异常CLL更为有效。

• 治疗选择的个体化： 对于TP53异常CLL患者的一线治疗选择，需要根据患者的具体情况和偏好进行个体化决策，同时考虑治疗的长期耐受性和疗效。

免疫化疗在一线治疗中的作用

• 免疫化疗的持续价值： 尽管免疫化疗在CLL治疗中的应用已大幅减少，但对于IGHV突变型CLL患者，通过使用氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗的免疫化疗方案，仍有可能实现长期缓解甚至治愈。

• 长期缓解的证据： 在MDACC进行的一项试验中，大约48%的IGHV突变型CLL患者在接受了一线氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗治疗后，15年时仍处于缓解状态，这表明了免疫化疗对某些患者群体的持久疗效。

• 免疫化疗的风险： 然而，免疫化疗也与一些潜在的毒性相关，包括治疗相关的骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病的风险，这些患者的预后较差。

• 免疫化疗的适用性考量： 鉴于免疫化疗可能带来的毒性，除非目标治疗药物的获取或成本成为问题，否则不推荐即使是IGHV突变型CLL患者也使用免疫化疗。

• 个体化治疗决策： 对于IGHV突变型CLL患者，选择一线治疗时需权衡免疫化疗的长期缓解潜力与靶向治疗的较低毒性，根据患者的具体情况和偏好做出个体化的治疗决策。

• 靶向治疗的优先选择： 对于大多数CLL患者，特别是那些IGHV未突变或存在del(17p)或TP53突变等不良预后因素的患者，靶向治疗（如BTK抑制剂和BCL2抑制剂）是首选的一线治疗策略。

• 资源受限情况下的替代选择： 在资源受限的环境中，如果新型靶向治疗无法获得或负担不起，免疫化疗可以作为IGHV突变型CLL患者的替代治疗选择，特别是对于没有del(17p)或TP53突变的患者。

一线治疗方案的选择

•  一线治疗的决策复杂性： 选择CLL的一线靶向治疗涉及对连续BTK抑制剂与时间限定的维奈克拉和奥妥珠单抗方案之间的权衡。

• BTK抑制剂的优势与劣势： 单药BTK抑制剂治疗易于启动，没有肿瘤溶解综合征的风险，且无需静脉注射。然而，BTK抑制剂需持续服用直至疾病进展，并可能伴随相关不良事件。对于有冠状动脉疾病、无法控制的房颤或需要长期抗凝治疗的患者，应谨慎使用BTK抑制剂。

• 维奈克拉基础治疗的特点： 维奈克拉基础治疗提供了一个时间限定的治疗方法，但需要密切监测肿瘤溶解综合征的风险。大约50%的患者可能出现3-4级中性粒细胞减少症，且在有大量腺病或肾功能不全的患者中，肿瘤溶解综合征的风险增加。

• 治疗选择的个体化： 医生提供这两种治疗方法供患者选择，并基于患者偏好做出治疗决策。特定合并症的存在可能使一种治疗方法相对另一种更受青睐。

• TP53异常CLL的治疗考量： 对于TP53异常的CLL患者，维奈克拉和奥妥珠单抗导致的长期缓解效果不佳，因此持续的BTK抑制剂治疗是当前的首选方法。

• 第二代BTK抑制剂的偏好： 由于第二代BTK抑制剂（如泽布替尼）与伊布替尼相比具有更好的安全性，因此更受青睐。

• 组合治疗的探索： 正在进行的临床试验正在探索BTK抑制剂和维奈克拉组合使用的疗效，这些组合在所有基因组亚组中报告了高比例的U-MRD缓解率，但长期持久性，特别是对于TP53异常CLL患者，仍有待进一步观察。

• 免疫化疗的有限角色： 不推荐将免疫化疗作为CLL患者的一线治疗，但在资源受限的环境中，当新型靶向治疗无法获得或负担不起时，免疫化疗可以作为IGHV突变型CLL患者的替代选择，特别是对于不伴del(17p)或TP53突变的患者。

复发或难治性CLL的治疗

• 治疗选择的个性化： 对于复发或难治性CLL患者的治疗选择，高度依赖于患者之前接受的治疗类型。关键因素包括患者是否在积极接受治疗期间出现疾病进展，例如在接受BTK抑制剂治疗期间的疾病进展，或者患者在疾病进展时是否已经停止治疗。

• 治疗中断的考量：