【招募患者】对甲苯磺酸艾贝司他片单药治疗复发或难治的滤泡性淋巴瘤患者的开放性、单臂、多中心、II期临床研究

1. 试验药物简介

对甲苯磺酸艾贝司他片 是泛 -HDAC 抑制剂。

本试验适应症是 复发或难治的滤泡性淋巴瘤 。

2. 试验目的

主要目的：评估艾贝司他（ abexinostat ）治疗复发 / 难治性滤泡性淋巴瘤 (FL) 患者的客观缓解率（ ORR ）。

次要目的： 评估艾贝司他（ abexinostat ）治疗复发 / 难治性滤泡性淋巴瘤 (FL) 患者的缓解持续时间（ DOR ）；无进展生存期（ PFS ）；最佳总疗效（ BOR ）；总生期（ OS ）；安全性和耐受性。

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： II 期

设计类型：单臂试验

随机化： 非随机化

盲法： 开放

试验范围： 国内试验

试验人数： 96 人

4. 入选标准

1 男性或女性患者，年龄 18 岁及以上（含 18 岁）；

2 签署知情同意书，可以理解并遵守研究各项要求；

3 预计生存期超过 3 个月；

4 组织病理学确诊的 1 、 2 或 3a 级滤泡性淋巴瘤（ FL ）；

5 既往接受过至少二线针对滤泡性淋巴瘤（ FL ）的标准方案治疗，包括抗 CD20 单抗和细胞毒性药物治疗；单独的自体干细胞移植或异体干细胞移植不能算作一线或二线治疗；利妥昔单抗单药巩固治疗或诱导治疗不能算作单独的一线或二线治疗；

6 最近接受的治疗方案确认无客观缓解（治疗期间疾病稳定或疾病进展），或治疗后发生疾病进展；

7 筛选时，受试者可以选择提供最近一次（进入研究的前两年【签知情同意书时间】）的肿瘤组织或进行肿瘤组织活检；

8 经 CT 或磁共振成像（ MRI ）评估，存在至少 1 个影像学可测量的淋巴结或结外恶性肿瘤病灶 ( 结内病灶定义为长径＞ 1.5cm ，短径≥ 1.0cm ；结外病灶长径＞ 1.0cm) ；

9 美国东部肿瘤协作组（ ECOG ）体能状况评分为 0 ～ 2 ；

10 血液学指标符合以下条件，且检测前 14 天内无生长因子的支持治疗、输血或血制品： a. 绝对中性粒细胞计数 > 1.5 × 10^9/L;b. 血红蛋白≥ 9 g/dL;c. 血小板计数 > 75 × 10^9/L;

11 肾功能满足肌酐清除率≥ 50 mL/min 或血清肌酐≤正常值上限（ ULN ）× 1.5 。肌酐清除率根据 Cockcroft-Gault 公式进行计算：（女性）（ 140- 年龄）×体重 (kg) × 0.85/72 ×血清肌酐（ mg/dL ）；（男性）（ 140- 年龄）×体重 (kg)/72 ×血清肌酐（ mg/dL ）；

12 凝血酶原时间（ PT ）或活化部分凝血活酶时间（ APTT ）≤ 1.5 × ULN ，且国际标准化比率（ INR ）≤ 1.5 ；

13 肝功能符合： a. 谷丙转氨酶（ ALT ）和谷草转氨酶（ AST ），无肝转移者 ALT 和 AST ≤正常值上限× 2.5 ，有肝转移者 ALT 和 AST ≤正常值上限× 5 ； b. 总胆红素（ TBIL ）≤正常值上限× 1.5 （已知患者 Gilbert 病且血清胆红素水平≤ 3 倍 ULN 的患者可入组）。

14 育龄期女性在首次服药前 7 天内，血清或尿妊娠试验结果为阴性。男性患者及育龄期女性患者在签署研究知情同意起至末次研究药物治疗后 90 天内，必须进行充分的避孕措施。详细信息请参见 5.3 章节避孕措施、育龄女性的定义和避孕要求；

15 从筛选开始，整个试验期间至末次给药后 90 天内，女性患者必须同意不能哺乳且无捐助卵子计划，男性患者不可以捐精。

5. 排除标准

1 组织病理学确诊的 3b 级滤泡性淋巴瘤，或转化为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。临床上怀疑疾病转化，需要重新进行组织检查确认；

2 患有中枢神经系统（ CNS ）淋巴瘤或存在此类病史；

3 前期接受过抗肿瘤治疗而毒性反应仍未恢复者（根据 NCI-CTCAE 5.0 毒性反应未恢复至≤ 1 级，脱发、中性粒细胞绝对计数（ ANC ）和血小板除外；对于中性粒细胞和血小板，请参考入选标准第 10 条

4 未经控制的全身性感染或需要静脉注射抗生素治疗的感染；

5 既往接受过艾贝司他（ abexinostat ）治疗或其他组蛋白去乙酰化酶（ HDAC ）抑制剂治疗；接受过 CAR-T 细胞治疗；

6 首次给药前 7 天内接受过类固醇激素（剂量相当于泼尼松 >20mg/ 天）治疗； 28 天内进行过化疗、靶向治疗， 14 天内进行过放疗； 28 天内接受抗体治疗

7 不能吞服片剂或存在显著影响胃肠道功能的疾病，可能影响研究药物的摄入、转运或吸收，包括但不限于吸收不良综合征，难以控制的恶心或呕吐，大面积胃或小肠切除史，未经治愈的反复腹泻、萎缩性胃炎（发病年龄小于 60 岁）、未经治愈需长期服用 PPI 类抑酸药物的胃部疾病、症状性炎性肠病，部分或完全性肠梗阻等；

8 首次给药前 3 个月内进行过自体干细胞移植，或首次给药前 6 个月进行过同种异体干细胞移植；

9 筛选时有活跃的移植物抗宿主病；

10 首次给药前 28 天内进行过大手术（在中国，外科大手术的定义参照 2009 年 5 月 1 日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的 3 级和 4 级手术，详见附录 7 ）；

11 证据表明可能有人类免疫缺陷病毒（ HIV ）感染或丙型（ HCV ）肝炎病毒感染（聚合酶链反应 PCR RNA 显示阳性）；对于乙肝感染病人的排除要求如下： HIV ：入选： Antibody(-) ；排除： Antibody (+) ； HBV ：入选： HBsAg(-) 、 HBsAg(+) ： HBV DNA ＜ 10000copies/ml(2000 IU/ml) ；建议咨询肝病医师或传染病医师进行治疗与处理；排除： HBsAg(+) ： HBV DNA ≥ 10000copies/ml （ 2000 IU/ml ）； HCV ：入选： Antibody(-) 、 Antibody (+) ： HCV RNA 阴性；排除： Antibody (+) ： HCV RNA 阳性；

12 妊娠期、哺乳期女性，或末次用药后 90 天内计划妊娠或哺乳；

13 筛选时有以下任何一种心脏损害： a. 纽约心脏学会分级心功能分级（ NYHA ）Ⅲ到Ⅳ级； b. 首剂给药前 6 个月内出现未控制的心绞痛、充血性心力衰竭或心肌梗死； c. Fridericia 公式计算 QTc 间期延长（男性 > 450 毫秒；女性 > 470 毫秒）； d. 二度 II 型房室传导（ AV ）阻滞、三度房室传导（ AV ）阻滞或 PR 间期 >250 msec 等； e. 可能增加 QTc 延长风险或心律失常事件的各种因素，例如心力衰竭，低钾血症、先天性长 QT 综合征，家族史中一级亲属有 40 岁前不明原因猝死； f. 左心室射血分数（ LVEF ） < 50% ；

14 首次给药前 7 天内使用禁用药物或使用禁用药物未超过 5 个半衰期（以时间更短的为准），见方案 6.13 章节禁用药物 / 疗法；

15 除滤泡性淋巴瘤外还伴随其他恶性肿瘤病史，已经得到有效控制≥ 3 年的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌、乳腺导管原位癌及甲状腺乳头状癌除外；

16 已知对研究药物的同类药物和辅料成分有急性或延迟性超敏反应；

17 根据研究者判断，患者存在不稳定或可能影响其安全性或研究依从性的任何疾病或医学状态，如未控制的高血压，未控制的糖尿病、活动性出血等。

18 首次给药前 30 天内或 5 个半衰期内，接受任何干预性临床研究，以时间更长的为准。

6. 主要研究者信息