Circulating tumour DNA in early stage and locally advanced NSCLC: ready for clinical implementation?
(Nature Reviews Clinical Oncology; if= 81.10)
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Normanno N, Morabito A, Rachiglio AM, Sforza V, Landi L, Bria E, Delmonte A, Cappuzzo F, De Luca A.
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Correspondence: Nicola.normanno@irst.emr.it
Circulating tumour DNA (ctDNA) can be released by cancer cells into biological fluids through apoptosis, necrosis or active release. In patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC), ctDNA levels correlate with clinical and pathological factors, including histology, tumour size and proliferative status. Currently, ctDNA analysis is recommended for molecular profiling in patients with advanced-stage NSCLC. In this Review, we summarize the increasing evidence suggesting that ctDNA has potential clinical applications in the management of patients with early stage and locally advanced NSCLC. In those with early stage NSCLC, detection of ctDNA before and/or after surgery is associated with a greater risk of disease recurrence. Longitudinal monitoring after surgery can further increase the prognostic value of ctDNA testing and enables detection of disease recurrence earlier than the assessment of clinical or radiological progression. In patients with locally advanced NSCLC, the detection of ctDNA after chemoradiotherapy is also associated with a greater risk of disease progression. Owing to the limited number of patients enrolled and the different technologies used for ctDNA testing in most of the clinical studies performed thus far, their results are not sufficient to currently support the routine clinical use of ctDNA monitoring in patients with early stage or locally advanced NSCLC. Therefore, we discuss the need for interventional studies to provide evidence for implementing ctDNA testing in this setting.
循环肿瘤 DNA（ctDNA）可由癌细胞通过凋亡、坏死或主动释放释放到生物液中。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，ctDNA水平与临床和病理因素相关，包括组织学、肿瘤大小和增殖状态。目前，ctDNA分析被推荐用于晚期NSCLC患者的分子分析。在这篇综述中，我们总结了越来越多的证据，表明ctDNA在早期和局部晚期非小细胞肺癌患者的管理中具有潜在的临床应用。在早期非小细胞肺癌患者中，手术前后检测ctDNA与更大的疾病复发风险有关。术后纵向监测可以进一步提高ctDNA检测的预后价值，并能够比临床或放射学进展评估更早地检测疾病复发。在局部晚期非小细胞肺癌患者中，放化疗后检测ctDNA也与更大的疾病进展风险有关。由于迄今为止进行的大多数临床研究中登记的患者数量有限，且ctDNA检测使用的技术不同，其结果不足以支持ctDNA监测在早期或局部晚期NSCLC患者中的常规临床应用。因此，我们讨论了干预研究的必要性，为在这种情况下实施ctDNA检测提供了证据。
• 循环肿瘤DNA（ctDNA） 是由癌细胞通过凋亡、坏死或主动释放进入体液的一种无细胞DNA（cfDNA）。
• 在非小细胞肺癌（NSCLC）中，ctDNA水平与肿瘤组织学、肿瘤大小和增殖状态相关。
• 目前，ctDNA分析主要用于晚期NSCLC的分子分型，但越来越多的证据表明，ctDNA在早期和局部晚期NSCLC管理中的潜在临床应用价值。
• 细胞坏死：细胞膜完整性丧失，DNA释放到血浆。
• 主动分泌：细胞外囊泡或脂蛋白复合物携带DNA。
• 基于肿瘤组织（tumor-informed）：先对原发肿瘤组织进行基因测序，构建个性化突变检测面板。
• 肿瘤非依赖（tumor-agnostic）：直接在血液中检测NSCLC相关的常见基因突变。
• 早期NSCLC患者ctDNA水平低（变异等位基因频率VAF约为0.008%）。
• 需要高灵敏度NGS平台（如TRACERx研究中的最新面板LOD可达0.00037%）。
• 非腺癌患者的ctDNA检测率更高，与肿瘤增殖和细胞周期激活相关。
• I期检测率 13-52%，III期检测率可达88-100%。
• 不同检测方法的结果差异较大，目前仍需进一步验证。
• 研究显示术后3天和1个月的ctDNA检测更具预后价值。
• MRD阳性患者接受辅助治疗可改善无病生存期（DFS）。
• 放化疗后ctDNA阳性患者的疾病进展风险更高。
• ctDNA下降或清除与治疗应答和较长DFS相关。
• 例如，在NADIM研究中，ctDNA清除患者5年DFS达85%。
• 不同研究使用不同检测技术，灵敏度和特异性差异较大。
• 目前多为回顾性研究，需要前瞻性临床试验验证ctDNA的预测价值。
• 研究显示，ctDNA动态变化可能预测免疫治疗效果，但仍需更多研究支持。
• ctDNA检测在早期和局部晚期NSCLC管理中的潜力巨大，可用于疾病分层、复发监测和治疗应答预测。
• 术前ctDNA阳性与复发风险相关，术后ctDNA可用于MRD检测，指导辅助治疗。
• 未来临床实施需要标准化检测方法和大规模前瞻性研究验证，以确保ctDNA检测在NSCLC管理中的可靠性和有效性。
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