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JACS：喹啉的部分不对称催化氢化合成手性1,4-二氢喹啉

研之成理 · 公众号 · 科研 · 2025-02-17 11:56

正文

▲第一作者：朱昌亮;

共同通讯作者：严普查博士、黄跟平教授和谢建华教授

论文DOI: 10.1021/jacs.4c13618 （点击文末「阅读原文」，直达链接）

前言

今天，非常荣幸邀请到南开大学谢建华教授课题组来对他们最新发表的JACS文章进行赏析。本文主要由论文第一作者朱昌亮博士撰写。在此，特别感谢南开大学元素有机化学全国重点实验室谢建华教授与天津大学黄跟平教授课题组和浙江九洲药业严普查博士团队的大力支持，特别是谢建华教授和朱昌亮博士。该研究成果得到国家重点研发计划项目及国家自然科学基金的经费支持。

研究背景

发展高效、高选择性的不对称催化新反应和新方法是有机合成化学研究领域的热点和挑战。手性 1,4- 二氢喹啉是一类重要的含氮杂环化合物，也是重要的有机合成试剂。传统合成方法依赖于手性试剂的多步合成，不对称催化方法虽然在近年来得到了快速发展，但仅限于有机小分子催化的不对称环加成反应和不对称转移氢化，以及铜催化烷基镁试剂对喹啉的不对称加成。喹啉的不对称催化氢化是合成氢化喹啉最为绿色和原子经济性方法，自 2003 年周永贵等实现首例喹啉的不对称催化氢化合成手性四氢喹啉以来，喹啉的不对称催化氢化一直受到关注。先后发展出了包括铱、钌、锰等金属以及有机硼等催化体系，并实现了多种类型喹啉底物的高效、高选择性不对称催化氢化，但实现喹啉的部分不对称催化氢化合成手性 1,4- 二氢喹啉仍是挑战。关键问题在于喹啉经催化氢化打破芳香性后，先得到更为活泼的 1,4- 二氢喹啉中间体，容易发生进一步的氢化得到更稳定的手性四氢喹啉。因此，实现喹啉部分不对称催化氢化的选择性控制非常困难。

本文亮点

我们课题组一直致力于不对称催化反应研究，基于螺双二氢茚优势手性配体骨架，发展了超高效手性螺环铱催化剂 Ir-SpiroPAP 。利用这种手性螺环催化剂，我们实现包括简单酮、消旋酯，以及缺电子烯烃等不饱和底物的高效、高选择性不对称催化氢化，并成功将这些高效催化氢化反应应用于手性药物和天然产物分子的不对称合成（ Acc. Chem. Res. 2023 , 56 , 332−349 ）。为拓展手性螺环铱催化剂 Ir-SpiroPAP 的应用范围，发展出高效、高选择的不对称催化新反应和新方法，实现在手性药物等重要手性化合物的精准、高效合成，我们针对喹啉部分不对称催化氢化选择性控制的难题，设计发展了 “ 添加酯基活化底物 ” 的策略。在该策略中，我们将酯基添加到喹啉环 3- 位，以增强 C3 - C4 双键的缺电子性和极性。这有利于手性螺环铱催化剂 Ir-SpiroPAP 通过金属 - 配体双官能化机理来实现负氢经 1,4- 或 3,4- 加成到喹啉环 C4 位，打破喹啉的芳香性，直接得到或经亚胺 - 烯胺异构化得到手性 1,4- 二氢喹啉。由于所得的手性 1,4- 二氢喹啉中，烯胺 C - C 双键的缺电子性和极性较低，手性螺环铱催化剂 Ir-SpiroPAP 对其惰性，从而解决喹啉部分不对称氢化的选择性控制困难的挑战，实现喹啉的高选择性部分不对称催化氢化。

图文解析

图 1 喹啉的不对称催化氢化和部分不对称催化氢化

1. 不对称氢化反应的建立

我们经系统的手性螺环铱催化剂 Ir-SpiroPAP 评价和反应条件优化，发现吡啶环 3- 位甲基取代的手性螺环铱催化剂 ( R )- 1b （ 0.5 mol% ）对模型底物 4- 苯基 -3- 乙氧羰基喹啉（ 2a ）为底物，在叔丁醇锂（ 40 mol% ）作碱，乙醇为溶剂及 50 atm 和 40 ^o C 反应的条件下可以 93% 的收率和 95% ee 的对映选择性得到 ( R )-4- 苯基 -3- 乙氧羰基 -1,4- 二氢喹啉（ ( R )- 3a ）。在此优化的反应条件下，我们对底物适应范围进行了拓展。对 3- 乙氧羰基喹啉底物 2 ，喹啉环上 4- 位取代基可以是芳基、杂芳基、芳烯基和烷基，对映选择性可高达 99% ee 。特别是对芳烯基取代的底物而言，烯基双键保持不变（图 2 ）；对呋喃酮并喹啉类底物，即 9- 取代呋喃 [3,4- b ] 喹啉 -1(3 H )- 酮 4 ，反应活性略微降低，但 9- 位的取代基也可为芳基、杂芳基和烷基。这些底物均能够给出高收率和高达 99% ee 的对映选择性（图 3 ）。

图 2 4- 取代 3- 乙氧羰基喹啉的部分不对称催化氢化底物范围

图 3 9- 取代呋喃 [3,4- b ] 喹啉 -1(3 H )- 酮的部分不对称催化氢化底物范围

2. 克级氢化及应用转化

我们对一些具有潜在应用价值的氢化产物进行了转化应用研究。在进行克级的不对称催化氢化时，我们将催化剂用量降低到 0.05 mol% ，氢化反应能够顺利进行，对映选择性保持不变。氢化反应的效率很高，转化数可高达 1840 。在此基础上，我们对氢化产物做了进一步转化，顺利完成了 ABCB1 抑制剂、 4- 氮杂 - 2,3- 二氢 -4- 脱氧鬼臼毒素及其类似物 NSC750212 、具有抗肿瘤活性分子 NSC756093 ，以及褪黑激素 MT ₂ 受体激动剂的不对称合成（图 4 ）。

图 4 克级规模不对称氢化及应用转化

3. 机理实验和DFT计算

在机理探索实验研究中，我们发现 3- 位添加吸电子取代基是实现氢化反应的关键，如果没有此类取代基，没有氢化反应并不会发生；氘代实验的结果表明，铱催化剂中的负氢添加到喹啉环的 C4 位，与我们设想的负氢经 1,4- 或 3,4- 加成到喹啉环 C4 位的机制相符；通过跟踪实验，我们发现在 d ₈ - 甲苯为溶剂时，可以观察到 3,4- 二氢喹啉 12 和烯醇盐 13 的存在。但我们尝试分离鉴定或将氢化产物 ( R )- 3a 转化为相应的化合物却未能成功；经过竞争性 Hammett 实验，我们发现 4- 位苯环上对位有供电子取代基（如 Me 、 MeO ）时，对反应速度影响不大，但一旦换为吸电子取代基（如 Cl 、 F ），则可显著加快反应速度（图 5 ）。 DFT 计算的结果表明，氢化反应过程并非依据经典的金属 - 配体协同促进的六元环过渡态机理进行，而是经历了负氢转移以及 H ₂ 断裂的分步机理。在氢化过程中，铱催化剂中的 N - H 通过与底物形成 N - H---O 氢键和 N - H---π 相互作用来稳定过渡态，从而提高反应的立体选择性控制（图 6 ）。

图 5 机理研究实验

图 6 DFT 计算的可能机理

总结与展望

综上所述，我们采用 “ 添加酯基活化底物 ” 的策略，通过使用手性螺环吡啶胺基膦配体的铱催化剂 Ir-SpiroPAP ，首次成功实现了喹啉的部分不对称催化氢化合成手性 1,4- 二氢喹啉。手性螺环催化剂 Ir-SpiroPAP 显示出极高的活性和效率，对系列 4- 取代 -3- 乙氧羰基喹啉和 9- 取代呋喃 [3,4- b ] 喹啉 -1(3 H )- 酮的不对称氢化，我们获得了高达 99% ee 的对映选择性和达到 1840 的高转化数。这为手性 1,4- 二氢喹啉的不对称合成提供了一种绿色和高效的新方法。机理研究表明，在喹啉环的 3- 位添加酯基等吸电子基团是实现喹啉部分不对称催化氢化的关键。另外，这一氢化的机理也不是依经典的金属 - 配体协同双官能化的六元环过渡态，而是采用分步机理，经历了负氢转移和 H ₂ 断裂。我们的研究提供了一种新的方法和策略来活化杂芳环底物，解决了喹啉部分不对称催化氢化选择性控制的难题，并展示了手性螺环铱催化剂 Ir-SpiroPAP 对杂芳环的不对称氢化具有高活性和选择性。总体而言，该研究为杂芳环的不对称催化氢化反应研究提供了全新的思路和策略。

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JACS：喹啉的部分不对称催化氢化合成手性1,4-二氢喹啉

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