Cell重磅：揭开乙肝病毒感染人类的关键“开关”，为治愈乙肝带来新希望

药渡 · 公众号 · 药品 · 2025-02-26 07:30

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撰文丨王聪

据估计，全球范围内约有 3.25 亿 人慢性感染了 乙型肝炎病毒 （HBV），尽管已有有效疫苗，HBV 仍导致了每年近 100 万人死亡。HBV 的慢性感染会对肝细胞造成长期损伤，使感染者面临进展性肝病风险，近一半的 肝细胞癌 是因为 HBV 慢性感染所致。

HBV 感染始于病毒通过钠离子-牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）受体侵入肝细胞。随后，病毒衣壳被转运至核孔复合体，在核孔处解组装并释放 3.2 kb 的部分双链、松弛环形 DNA （rcDNA）基因组进入细胞核。rcDNA 经宿主滞后链合成机制修复为完全双链的 共价闭合环形 DNA （cccDNA），人体细胞中的组蛋白迅速沉积于 cccDNA 形成 微型染色体 ，作为 HBV 病毒转录的核心模板。

当前标准治疗方案（长期口服核苷类似物或短期注射干扰素-α）虽可抑制 HBV 病毒复制，但无法清除感染肝细胞内的 cccDNA。这种微型染色体的持续存在，成为慢性 HBV 感染难以根治的根本原因。

2025年2月20日，纪念斯隆·凯特琳癌症中心、威尔·康奈尔医学院及洛克菲勒大学的研究人员合作，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为： A nucleosome switch primes hepatitis B virus infection 的研究论文。

该研究回答了一个困扰科学家几十年的难题—— 乙型肝炎病毒 （HBV）究竟是如何感染肝细胞的，从而揭示了 HBV 的一个弱点，为开发乙肝新疗法打开了大门。

该研究通过创新性的 体外 HBV 微型染色体模型 ，首次揭示了 核小体 作为“开关”调控 HBV X 基因 的转录和表达，从而启动 HBV 的感染，这一发现填补了cccDNA 表观遗传调控的空白，阐明了 HBV 感染早期的染色质调控机制。该研究还提出了 CBL137 作为染色质破坏剂来清除 cccDNA，为乙肝的功能性治愈带来了新思路。

这项研究始于一次 偶然的相遇 和一个 长期存在的悖论 。

大约 6 年前，威尔·康奈尔医学院的 Robert Schwartz 博士与纪念斯隆·凯特琳癌症中心的 Yael David 博士在一个学术会议上相遇。他们二人的研究方向看起来似乎没有什么重合， Robert Schwartz 致力于 HBV 研究，而 Yael David 专注于表观遗传对基因表达的调控。但 Yael David 发现，HBV 劫持了宿主细胞的表观遗传机制，甚至使用人类的组蛋白来调控它们的活性。不久之后，他们建立了合作。

引起他们研究兴趣的是一个关键的 HBV 病毒基因—— X 基因，该基因编码一种名为 X 的蛋白质，X 蛋白是 HBV 在宿主细胞中建立高效感染及其病毒基因表达所必需的。

然而，X 蛋白是由 HBV 病毒自身基因编码的，这就带来了一个悖论——HBV 病毒感染宿主细胞依赖 X 蛋白，而 X 蛋白是 HBV 在宿主细胞中合成的，那么 HBV 是如何产生足够的 X 蛋白来驱动其基因表达并建立感染的呢？这个像“鸡生蛋还是蛋生鸡”的问题，困扰了科学家几十年之久。

此外，X 蛋白还会降解宿主细胞中参与 DNA 修复的蛋白，这不仅阻止了宿主细胞对 X 基因的沉默，还导致了宿主细胞中错误 DNA 因得不到有效修复而积累，从而增加癌症发生的风险。

当前，治疗乙肝的主要挑战之一是，现有的治疗方法可以阻止 HBV 的自我复制，但无法完全清除 HBV，导致其在肝脏内持续存在，并维持慢性感染。乙肝疫苗可以有效防治 HBV 感染，但这对于全世界数亿已感染人群来说没用。

研究团队首先将人类组蛋白与 cccDNA 复合重组，首次成功产生了 HBV 微型染色体 ，从而构建了一个乙型肝炎研究新平台，该平台不仅可以研究 HBV 的生物化学，还可以详细分析在感染的关键最初几个小时内发生了什么。

利用该平台，研究团队发现，HBV 感染后4-8小时，X 转录本占 HBV 病毒基因转录本的超 60%，这提示了 X 基因是最早表达的 HBV 基因，从而降解宿主沉默因子 Smc5/6 复合体。该研究还发现，为了制造 X 蛋白，HBV 的 DNA 需要被组织成 DNA-组蛋白复合物，也就是“ 核小体 ”。核小体就像一个串珠，HBV 的 DNA 是串，来自宿主细胞的组蛋白是珠子，核小体是染色质的组成部分，而染色质是组成染色体的物质。

传统观点认为，将 DNA 包装到核小体中，会阻碍或减缓细胞读取该基因以制造功能性蛋白质的能力。但在像人类这样的复杂生物体以及感染人类的病毒中，基因调控并不总是那么简单。核小体在 DNA 上的存在和定位对于指导细胞机制转录某些基因具有重要意义。

具体来说，该研究发现， cccDNA 上的核小体占据状态直接调控 X 基因转录活性，也就是说， cccDNA 上核小体的存在对于 X 基因转录并产生功能性的 X 蛋白是必需的。

这些发现为了解 X 基因如何被调控以及 HBV 如何建立感染打开了大门。更重要的是，该研究揭示来一个潜在的治疗机会：如果可以破坏这些染色质结构的形成，那么就可以破坏 HBV 启动感染以及维持感染的能力。

研究团队测试了 5 种已知能够损害染色质形成的小分子化合物，其中只有一种—— CBL137 ，破坏了核小体的稳定性，从而抑制了 X 基因转录（将全长 X 基因转录水平降低了 78%），阻断了肝细胞中 X 蛋白的产生，将 HBV 对原代人类肝细胞的感染降低了 92%，且不影响细胞本身的活力。

CBL137 是一种抗癌候选药物，相比其在癌症治疗临床试验中的剂量，它在非常低的浓度下就能阻断肝细胞中 X 蛋白的产生，这种低剂量只影响 HBV，没有对人类细胞产生影响。此外，CBL137 还可能对其他染色质 DNA 病毒（例如疱疹病毒、HPV）同样效果。

研究团队表示，接下来将在动物模型中验证 CBL137 的安全性和有效性，为进一步的临床治疗奠定基础。

总的来说，该研究通过创新性的体外 HBV 微型染色体模型，首次揭示了核小体作为“开关”调控 HBV 的 X 基因转录和表达，填补了cccDNA 表观遗传调控的空白，阐明了 HBV 感染早期的染色质调控机制。该研究还

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