前沿 | 胰腺癌致病关键，也许藏在基因启动子中

▎药明 康德/报道

过去10年来，对于肿瘤进行测序极大地增加了人们对于癌症的认识。根据不同的基因突变， 许多看似相同的肿瘤被分成了许多亚型，而以此为基础，越来越多的个性化肿瘤药物相继出现。

不过，这些努力绝大部分都集中在人类染色体上的基因 外显子部分 。事实上，人类21000个基因的外显子序列仅仅占到了全部染色体30亿个碱基对的2%，剩下的98% 非编码序列 有时被称作基因组中的“暗物质”。最近， 一波新的研究瞄准了这98%的基因组，它们正在迅速推动癌症靶向药物研究。 这其中的一项代表性研究来自美国冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Laboratory），发表在了最近的《自然》杂志子刊《Nature Genetics》上。

美国科学家们的这项研究集中在了胰腺癌上，胰腺癌是常见肿瘤中恶性程度较高的一种，其5年存活率仅为8%。之前对于胰腺癌的基因外显子测序已经发现了一些致癌基因，比如p53和KRAS等，不过这些发现暂时还没有带来有效的靶向药物。

冷泉港实验室的科研人员收集了308位胰腺癌患者的肿瘤样本，并对这些样本进行了全基因组测序。为了迅速从海量数据中找到有用的信息，他们首先将目光集中在了 基因启动子 上。启动子通常存在于基因编码区的附近，因此外显子测序时不会覆盖到，但是启动子在调控基因是否表达的过程中起重要的作用。

在对整个基因组中的启动子进行了分析之后，科研人员发现了一个有趣的现象，那就是绝大部分启动子中的突变都与已知与胰腺癌相关的基因 毫无关系 。不过，其中一部分启动子与胰腺细胞中的生物过程 密切相关 。其中最突出的是两条信号通路，一个是细胞附着通路，另一个是神经轴突导向过程。其中细胞附着通路与癌症的联系是显而易见的，癌细胞需要不断的生长和增殖，并且最终会离开原发器官，它们需要打破附着通路，才能自由进入血液循环并转移到其它器官。神经轴突导向乍看与肿瘤关系不大， 但是在胰腺癌中，肿瘤常常能够吸引神经细胞，有时神经轴突甚至能穿过肿瘤，这是造成胰腺癌患者非常痛苦的原因之一 。此外，肿瘤细胞还能够沿着神经扩散，转往其它器官。