甲状腺激素
（
THs
）
由甲状腺合成和分泌，包括甲状腺素
（T4）
和三碘甲状腺原氨酸
（T3）
两种形式。其中，T4是血液中的主要形式，而T3因受体亲和力更强，具有更高的生物活性
【1】
。T3主要由T4在脱碘酶
（D1、D2和D3）
的催化下生成，其中D1在外周组织
（如肝肾）
将T4转为T3；D2在骨骼肌、垂体等处高效催化T4生成T3；D3则在胎盘、大脑中将T4转为无活性的rT3，参与激素的清除过程
【2】
。其中，D2和D3在特定组织中调控甲状腺激素信号，其调控独立于血清T3水平。
骨骼肌中，THs通过调节脂质和蛋白质代谢，以及关键酶和肌生成基因
（如肌球蛋白、Ca-ATP酶、Na-K泵和MyoD）
的表达，来维持能量平衡，THs异常会引发肌肉代谢紊乱。此外，THs还能调控线粒体酶的活性，促进线粒体生物合成和功能，并诱导肌纤维向II型转变，进而改变能量稳态。同时，甲状腺激素通过影响SERCA和Na-K泵的活动，调节肌肉收缩和能量消耗
【3】
。
瘦素由脂肪细胞分泌，主要通过抑制食欲和促进能量消耗来维持能量稳态，瘦素缺乏
（如ob/ob小鼠模型）
通常导致严重肥胖
【4】
。近年来研究发现瘦素可作用于下丘脑POMC神经元促α-MSH分泌抑制食欲，同时在外周组织促进骨骼肌糖脂代谢、缓解肝脂肪变性，体现了多重代谢调控功能
【5】
。然而，在代谢适应性调控过程中，THs代谢通路与瘦素信号的互作机制，仍未完全清楚。
2025年2月21日，那不勒斯费德里科二世大学
Monica Dentice
实验室等合作在
Cell Metabolism
杂志发表了题为
Leptin enhances the intracellular thyroid hormone activation in skeletal muscle to boost energy balance
的研究文章，发现
瘦素通过STAT3和α-MSH/cAMP信号通路上调骨骼肌中II型脱碘酶（D2）的表达，激活甲状腺激素信号以促进代谢功能。D2缺失或TH受体突变会显著削弱瘦素的代谢效应，表明瘦素对体重和能量代谢的调节部分依赖于甲状腺激素信号
。
作者首先探索了不同营养状态下骨骼肌中甲状腺激素信号通路的调节机制，发现在超重人群中，骨骼肌内D2、D3、TR受体
（TRα和TRβ）
以及转运蛋白MCT8和MCT10的表达水平上调，但随着肥胖程度的加剧而表达显著下降。同时，
D2的表达水平与瘦素受体呈正相关
，提示可能受瘦素的调控。进一步研究瘦素调节D2表达的分子机制后，作者发现，瘦素注射可显著诱导D2表达及T3生成，而在瘦素受体缺陷小鼠中此效应消失，证明
D2介导的T3激活依赖于瘦素信号，且瘦素对D2的作用是通过直接针对肌肉纤维而非间接影响“下丘脑-垂体-甲状腺轴”
。
瘦素处理不仅显著提升了D2的表达，还诱导了STAT3的磷酸化以及瘦素受体mRNA水平的上升。体外实验显示，在C2C12细胞中，瘦素通过STAT3磷酸化上调D2表达。计算分析和ChIP实验证实，D2基因启动子区域包含多个STAT3结合位点，
瘦素可促进该区域的染色质重塑，促进pSTAT3等关键因子的募集，从而增强D2的转录活性
。
之前研究发现瘦素能通过调控下丘脑TRH分泌神经元而影响甲状腺激素的生成。作者发现，脑室注射瘦素后，小鼠体内D2表达显著增加，而这一效应在db/db小鼠中缺失。后续实验表明，α-MSH在瘦素作用下通过cAMP/PKA/CREB通路调控D2表达。此外，AAV介导的基因沉默实验显示，STAT3和PKA通路均是瘦素调控D2表达的关键信号。因此，
瘦素通过两条主要信号通路调控骨骼肌中D2的表达：一是通过pSTAT3信号通路，二是通过α-MSH/cAMP/PKA轴
。
除了作为食欲的主要调节因子，瘦素还通过增加棕色脂肪组织的能量消耗，以及提升骨骼肌的葡萄糖敏感性和脂解作用，来维持能量稳态。在研究THs信号在瘦素调节骨骼肌糖代谢中的作用时，作者发现，瘦素依赖性的基因调控、葡萄糖耐受性改善和胰岛素敏感性提升均离不开甲状腺激素信号的参与。体内和体外数据一致表明，
瘦素通过激活骨骼肌中的甲状腺激素信号通路来调节葡萄糖代谢
。
此外，
THs信号对于瘦素调控全身能量消耗的代谢效应同样不可或缺
。研究发现，禁食后注射瘦素能增加野生型小鼠的能量消耗，但这一效应在D2敲除
（D2KO）
和TRa敲除
（TRaKO）
小鼠中消失。而且，甲状腺激素信号的缺失还导致小鼠运动表现下降和身体成分发生显著变化，例如体脂含量上升。这些结果进一步证明，甲状腺激素的激活在瘦素依赖的代谢过程中扮演着关键角色。
综上所述，本研究揭示了
瘦素通过调控D2介导的甲状腺激素激活，影响骨骼肌及全身能量代谢的新机制。在瘦素抵抗的个体中，这一调控机制受损，凸显了甲状腺激素在瘦素依赖性代谢调控中的核心作用。甲状腺激素的活化可作为代谢调控的重要开关，协调体内脂肪储备与能量代谢之间的平衡。本研究为理解肥胖及其相关代谢紊乱的调控机制提供了新的视角
。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.01.025
制版人：十一
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