精确区分具有微小差异的化学物质是在化学合成和生物活性中实现高选择性的先决条件。然而，目前还缺乏对此类同族化合物进行区分和分类的有效策略，这给旨在有序加入这些化合物的合成工作带来了严峻的挑战。
在此，中国科学技术大学黄汉民教授课题组报告了一种动态胺分类策略，该策略通过化学选择性形成胺甲基环钯化复合物来实现胺同系物的有效区分。一系列具有相似三维结构和性质的胺，以及众所周知的与金属的强结合能力，可以被有效地分化，从而实现二烯的高度化学、区域和对映体选择性多组分氨甲基化，以构建各种非对称手性二胺。这种动态胺分选策略解决了长期存在的难题，即如何精确分选和有序掺入具有微妙差异的脂肪族胺。从更广泛的角度来看，这一成功表明，精心设计的金属配合物可以为控制复杂合成中微妙的选择性提供灵活而通用的解决方案。相关研究成果以题为“Dynamic amine sorting enables multiselective construction of unsymmetrical chiral diamines”发表在最新一期《Nature Chemistry》上。值得一提的是，2023年8月21日，中国科学技术大学黄汉民教授课题组在提出了“金属电子梭催化”的新范式，并利用该范式开拓性地实现了首例非活化烯烃的双烷基化反应。相关研究结果以“Double alkyl-alkyl bonds construction across alkenes enabled by nickel electron-shuttle catalysis”为题在线发表在《Nature Catalysis》上。作者介绍了一种开创性的“动态胺分选策略”，旨在克服区分和操作具有细微差异的脂肪胺的挑战。作者提出，氨甲基环钯复合物的形成，而不是直接的胺识别，促进了这种分化。富电子的胺优先形成稳定的环钯配合物，将贫电子的胺留在溶液中。他们首先通过探索高效的钯催化系统验证了这一概念。对各种配体的筛选表明，缺电子亚磷酰胺具有高选择性和反应活性。反应条件经过精心优化，以区分脂肪胺和芳胺，确保精确掺入目标二胺的烯丙基或氨甲基位置。一个关键的观察是微调钯的电子特性以避免非选择性反应的必要性。此外，底物范围强调了该策略的多功能性：无环和环状胺、类药物片段（从药物核心衍生的胺，包括哌嗪衍生物）、缺电子胺、芳香族成分（具有氟、三氟甲基和硝基等官能团的芳胺具有良好的耐受性）、手性环境（在各种底物上保持立体选择性，对映体过量始终很高。）图1说明了概念框架，强调了富电子胺在形成稳定的环钯配合物中的作用。它强调了化学选择性、区域选择性（由氢键调节）和对映选择性（由手性钯配合物施加）之间的相互作用。核心机制依赖于环钯配合物的形成，环钯配合物是该策略中的关键中间体。这些络合物是在钯催化剂存在下由胺和多聚甲醛形成的。该过程由胺的电子密度决定：富电子胺由于其较高的热力学稳定性而优先形成环钯配合物；贫电子胺以游离胺的形式保留在溶液中，准备参与后续的转化。该分选步骤发生在与二烯底物发生任何相互作用之前，确保胺同系物的精确区分。预合成环钯配合物的实验证实热力学稳定性驱动分选过程：配合物稳定性：由富电子胺（例如二苄胺）衍生的环钯配合物比由贫电子胺（例如吗啉）衍生的环钯配合物更稳定。相互转化：当吗啉环钯配合物（Pd-B）用二苄胺处理时，Pd-B完全转化为二苄胺衍生的配合物（Pd-A）。然而，逆向转化（Pd-A到Pd-B）并未发生，这凸显了富电子胺衍生络合物的热力学偏好。N,O-缩醛和游离胺的相互转化：无论起始原料是N,O-缩醛还是游离胺，都获得相同的不对称二胺产物。该机制的选择性是由多种因素共同决定的：化学选择性、区域选择性、对映选择性。此外，动力学研究提供了额外的见解：1.时程分析：反应曲线表明，不对称二胺产物的形成速度比任何对称副产物都要快。这表明分选和氨甲基化步骤比潜在的扰乱或副反应占主导地位。2.游离胺的作用：使用不同游离胺组合的实验一致表明，富电子胺总是引发氨甲基化，而缺电子胺则发生烯丙胺化。交叉实验为分选机制提供了关键证据，烯丙胺化步骤中的区域选择性归因于氢键相互作用。该机制的一个显着特征是它依赖电子特性而不是传统的亲核性来确定选择性。以上这些机制见解共同凸显了动态胺分选策略的复杂性：它将胺分化与二烯官能化步骤解耦，从而能够精确控制产物的形成。该过程依赖于环钯配合物的热力学稳定性，并通过氢键和电子调制得到增强。该策略是通用的，可适应多种底物，并能够高效和对映选择性地选择性构建复杂的手性二胺。该方法的综合效用通过多个应用得到展示：（1）克级合成：以克级生产手性1,3-二胺，保持高产率和对映体纯度。（2）后期功能化：药物片段经过选择性修饰以引入手性二胺，突出了该方法在药物合成中的相关性。（3）复杂分子合成：通过同烯丙基化和闭环复分解合成了手性2-氨基烷基四氢吡啶衍生物。二胺中间体可作为生物活性分子的前体，例如NR2B拮抗剂和PARP抑制剂。（4）全合成：NR2B拮抗剂的简化合成证明了该方法的效率，与传统方法相比，用更少的步骤实现了高立体控制。这种金属介导的胺分选策略解决了精确分选和有序掺入具有微妙差异的脂肪族胺这一长期挑战。从更广泛的角度来看，它的成功表明，酶可能不再是分拣具有高度相似性的构建模块的唯一选择，因为精心设计的金属复合物应该为控制复杂合成中的微妙选择性提供更灵活、更通用的替代方法。声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！
