【高分综述 067】肾细胞癌：一项综述

• 肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）是一种常见的恶性肿瘤，2022年全球估计有434,840例新发病例。

• 2023年，美国估计有81,800例新诊断的RCC病例，使其成为男性中第六位常见癌症，女性中第九位。

• 对RCC分子发病机制的深入了解促进了针对其潜在病理生理学和免疫生物学的治疗方法的发展。

流行病学

• 全球范围内，2022年有434,840例RCC新发病例。RCC在欧洲、大洋洲和北美最为常见，部分原因可能是腹部成像研究中肾脏肿块的偶然检出率较高。

• RCC是全球癌症相关死亡的第15大原因，2020年报告了超过179,000例死亡。

• 尽管从2015年到2019年，RCC的发病率每年增加约1%，但美国从2016年到2020年的RCC死亡率每年下降约2%，部分原因是治疗改善。

• RCC的发病高峰在60至70岁之间，男性比女性更常见（比例约为3:2）。

肾细胞癌的亚型和遗传学

• RCC起源于肾皮质的上皮细胞。诊断主要通过组织学复查，评估形态学和免疫组织化学来确定。

• 免疫组织化学标记提示RCC的存在，包括肾系标记物配对盒蛋白8（PAX8）和特定于透明细胞RCC的跨膜蛋白碳酸酐酶IX的存在。

• 对RCC分子基础的阐明导致了基于特定基因组改变的一组分子定义的RCC的识别，这些改变不能通过形态学诊断。例如，以前形态学上将乳头状RCC分为1型和2型，现在被分类为乳头状RCC和分子分类RCC或琥珀酸水合酶缺陷性RCC或遗传性平滑肌瘤和RCC综合征相关RCC。

• 三个主要的组织学亚型是透明细胞（占75%-80%）、乳头状（占10%-15%）和嫌色细胞（占5%）。

• 透明细胞RCC因其金黄色的清晰细胞质而得名。在多达90%的透明细胞RCC肿瘤中发生VHL肿瘤抑制基因的丢失，VHL失活导致缺氧和血管生成途径的激活。

• VHL失活通常通过有害变异和丢失3p染色体的一部分（VHL所在位置）以及几个其他常见的基因变异的组合发生。

• VHL基因是标记低氧诱导因子（HIF）家族转录因子（HIF1α、HIF2α和HIF3α）亚基的复合体的一部分，用于降解。这种VHL蛋白和HIFα之间的氧气依赖性相互作用是哺乳动物细胞感知氧气和响应缺氧的主要机制。

图1. 肾细胞癌（RCC）的分子生物学和治疗靶点。

遗传性肾癌综合征

• 尽管大多数RCC病例是散发性的，但大约5%至16%的III期或IV期病例是继发于遗传性肾癌综合征。

• 对于50岁以下被诊断出RCC的患者、双侧RCC或一个肾脏中的多个肿瘤的患者，应考虑遗传易感性。

• 存在多种遗传性肾癌综合征，包括VHL病（占所有病例的2%）、遗传性平滑肌瘤和RCC综合征、遗传性乳头状肾细胞癌综合征和Burt Hogg Dubé综合征。

• 其他与RCC相关的遗传性癌症综合征，包括遗传性副神经节瘤-嗜铬细胞瘤综合征（继发于琥珀酸脱氢酶[SDH]亚基基因SDHB、SDHC、SDHD的生殖系改变）。

临床表现

• 经典三联征（腰部疼痛、可触及的腹部肿块和血尿）仅在不到10%的新诊断RCC患者中出现。

• 由于腹膜后空间可以在症状出现前容纳相当大的肿瘤生长，因此只有较大的RCC通过触诊被发现。

• 目前，腹部影像学的广泛使用导致37%至61%的RCC偶然被检测到。

• 随着偶然检测的增加，肉眼血尿目前在不到25%的患者中报告，并且在晚期疾病中更常见。

影像学考虑

• 根据美国放射学院针对偶然肾肿块的检查指南， 推荐使用多期断面计算机断层扫描（CT）成像或使用对比剂的磁共振成像（MRI）来评估通过超声或偶然在其他指征下进行的CT或MRI上发现的肾肿块。

• CT肾肿块协议（敏感性88%，特异性75%）与标准的腹部对比CT扫描不同，后者在早期动脉相捕获对比图像，最佳地可视化肾实质。

• RCC在CT扫描中通常表现为实体或囊性肿块，可能具有不均匀特征，如钙化（20%）；高血管化的透明细胞RCC通常在对比剂给药后增强。

• 与CT扫描相比，腹部MRI（敏感性80%-88%，特异性89%-90%）提高了检测静脉受累的能力，包括在主要肾静脉和下腔静脉中识别肿瘤血栓，这可以帮助手术规划。

图2. 肾肿块评估流程图

肾细胞癌的分期和分级

• 在诊断时，70%的病例为I期RCC，11%为IV期。预后与分期（肿瘤大小、淋巴结转移和转移）和分级相关。

• 分级是组织学肿瘤侵袭性的衡量标准。世界卫生组织（WHO）和国际泌尿外科病理学会的4级分级系统被广泛使用，与以前使用的Fuhrman分级系统相比，它在透明细胞和乳头状RCC中的预后相关性更可靠。

• 大约10%的新诊断RCC患者出现转移性疾病，另外10%的局部RCC患者在以后的时间里发展为转移性疾病。

• RCC最常见的转移部位是肺部（70%）、淋巴结（45%）、骨骼（32%）、肝脏（18%）、肾上腺（10%）和大脑（8%）。

局部肾细胞癌的治疗

部分和根治性肾切除术：

• 根治性肾切除术包括切除肾脏和周围脂肪，有时包括切除同侧肾上腺和区域淋巴结清扫。

• 部分肾切除是一种保留肾单位的方法，涉及肿瘤切除和保留剩余的非癌性部分的肾脏。

• 根治性和部分肾切除术都可以通过开放、腹腔镜或机器人手术技术进行。

• 一般来说，对于T1（≤7 cm）RCC患者，部分肾切除术与根治性肾切除术的肿瘤学结果相似，因此这些情况下更倾向于选择部分肾切除术。

• 在一项对662名接受部分或根治性肾切除术的RCC患者的回顾性队列研究中，部分肾切除术与慢性肾脏病风险降低相关（3年随访时，估计肾小球滤过率[eGFR]<60 mL/min/1.73 m²的无病生存率为80%，而根治性肾切除术为35%，P < .001）。

• 对于较大的肿瘤，根据肿瘤的位置和复杂性，部分肾切除术可能可以通过开放、腹腔镜或机器人辅助进行。

小肾肿块：

• 多达20%的小肾肿块（≤4 cm）在放射学上被误诊为恶性，而病理上是良性的。

• 对于接受小肾肿块手术的患者，部分肾切除术是首选，5年癌症特异性生存率为94%至97%。

• 另外，一些患者可能接受主动监测，定义为通过连续超声或腹部CT扫描监测肿瘤（3个月、6个月；接下来3年内每6个月一次；然后每年监测一次），如果肿瘤增长，则推荐消融或肾切除术。在主动监测的研究中，肿瘤的平均增长率为每年0.56厘米。

• 对于接受延迟肾切除术的个体，与那些在诊断后不久就接受肾切除术的人相比，病理检查不太可能导致分期上升。主动监测最常推荐给有显著合并症和有限预期寿命的患者。

• 经影像引导的肾肿块活检（超声或CT）越来越多地用于小肾肿块（<3 cm）、有囊性成分的肿块或手术风险较高的患者的风险分层。

大肾肿块：

• 对于大于4厘米的肾肿瘤，如果放射学发现与RCC一致，则不需要在手术切除前进行活检。

• 但是，对于某些肿瘤，如涉及肾窦的肿瘤，应考虑活检以排除尿路上皮癌或淋巴瘤。

• 许多大肾肿瘤患者在手术切除后被治愈，对于II期RCC患者，5年癌症特异性生存率为90%，对于III期RCC患者为63%至78%。

• 在肾切除术后复发的患者中，大多数复发（74%）发生在手术后5年内，但也有可能在10年以上的非常晚的时间复发。

局部肾细胞癌肾切除术后的系统治疗：

• 系统治疗目前用作肾切除术后局部RCC的辅助治疗。

• 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）在KEYNOTE-564研究中显示了对中高风险透明细胞RCC患者的无病和总生存益处。

• 在这项研究中，994名患者被随机分配接受1年的帕博利珠单抗或安慰剂治疗。在肾切除术后30个月，帕博利珠单抗组存活且无复发的比例为77%（95% CI, 73%-81%），而安慰剂组为68%（95% CI, 64%-72%）（HR, 0.72; 95% CI, 0.59-0.87）。

• 相比之下，围手术期纳武单抗（nivolumab）和阿特珠单抗（atezolizumab）的随机临床试验没有显示出无复发生存益处，这表明对帕博利珠单抗的反应可能不是所有免疫检查点抑制剂的类效应。

VHL病相关RCC的管理：

• VHL病患者通常具有温和的、双侧的、多发性肿瘤。

• 通常，VHL病中的小RCC通过定期超声或MRI成像每3至6个月监测一次，直到它们达到3厘米，此时如果可能的话，会用部分肾切除术或消融疗法进行治疗。

• 这种延迟VHL病患者肾切除术的保守方法是为了降低慢性肾脏病的终身风险，因为未来发展RCC的可能性很高。

• 2021年，口服药物belzutifan被批准用于特别与VHL病相关的透明细胞RCC患者。Belzutifan是一种小分子HIF2α抑制剂，是VHL相关RCC的关键驱动因素。

• 在belzutifan的II期研究中， 客观反应率（定义为最大肿瘤直径至少减少30%）在RCC肿瘤中为59%，在中枢神经系统血管瘤细胞瘤中为38%，在胰腺神经内分泌肿瘤中为90%。

• 2年随访显示，与VHL病相关的手术（RCC、中枢神经系统血管瘤细胞瘤的切除或消融）数量减少，并发症（慢性肾脏病、胰腺功能不全、神经功能缺陷）减少。

晚期和转移性肾细胞癌的管理