细胞外基质作为癌症和转移的标志：从生物力学到治疗靶标

引言 ：传统癌症研究多关注细胞遗传改变，但细胞外基质（ECM）在癌症中起着关键作用，其生物化学和物理信号影响肿瘤形成、侵袭、转移和治疗抵抗。肿瘤微环境（TME）中ECM的失调和与癌细胞及基质细胞的相互作用是研究重点。

细胞外基质的组成和功能 ：ECM由多种成分组成，包括基底膜（含层粘连蛋白和IV型胶原）和间质ECM（含胶原、弹性蛋白、蛋白聚糖、透明质酸等）。ECM不仅提供结构支持，还能通过与细胞表面受体（如整合素、硫酸软骨素蛋白聚糖和盘状结构域受体）的相互作用，传递生物化学和物理信号，调节细胞行为。

图2. TME中的细胞-ECM相互作用。

细胞外基质在癌症中的作用机制 ：ECM的生物化学和物理特性变化（如僵硬性增加、密度增大）可促进肿瘤生长、侵袭和转移。具体机制包括：

细胞外基质的力学特性对癌症的影响 ：ECM的力学特性（如僵硬性）在癌症 progression中起着重要作用。例如，ECM僵硬性增加可激活机械敏感信号通路，如YAP/TAZ，促进癌细胞增殖、侵袭和转移。

癌症相关细胞外基质的特征 ：与正常组织相比，肿瘤ECM具有更高的僵硬性、不同的组成和结构。例如，乳腺肿瘤的ECM僵硬性是正常组织的约20倍，这种变化有助于癌细胞的侵袭和转移。

细胞外基质在癌症细胞侵袭中的作用 ：癌细胞侵袭通常从基底膜的破坏开始，之后癌细胞可通过单细胞或集体侵袭模式进入周围组织。ECM的生物化学和物理特性影响癌细胞的侵袭行为，如ECM密度和僵硬性增加可促进癌细胞的极化和迁移。

细胞外基质在转移定植中的作用 ：在转移部位，癌细胞需要适应新的微环境。ECM的 remodeling 在转移前龛（PMN）的形成中起关键作用，有助于癌细胞的定植和生长。

针对细胞外基质的治疗策略 ：包括直接靶向ECM成分（如胶原和透明质酸）和间接靶向ECM的合成、重塑和相关信号通路。例如，使用胶原酶和透明质酸酶降解ECM，或通过靶向lysyl氧化酶（LOX）等酶来抑制ECM的交联和 remodeling。此外，还可通过靶向整合素、FAK等受体来阻断ECM与细胞的相互作用。

临床试验和挑战 ：尽管针对ECM的治疗策略在临床前研究中显示出潜力，但在临床试验中却遇到了有限的成功。例如，一些针对MMPs和integrins的抑制剂在临床试验中未能显著改善患者预后，甚至增加了毒性。这可能与ECM的复杂性、患者异质性以及治疗时机等因素有关。未来的研究需要更好地理解ECM与癌细胞及基质细胞之间的动态相互作用，开发更特异性和有效的治疗方法，并结合患者特异性的ECM特征进行个性化治疗。