刘雪丽
1,2
郑丽英
1,2
宋佳芳
1,2
史录文
1,2
韩 晟
1,2*
1.北京大学医药管理国际研究中心
2.北京大学药学院
【
摘要
】
目的
从医疗机构角度评估心血管疾病（CVD）高危及以上风险患者使用氨氯地平阿托伐他汀钙片与氨氯地平片联合阿托伐他汀钙片的长期成本-效果。
方法
采用Treeage Pro 构建决策树-马尔科夫模型，评估未发生过CVD 需要一级预防的高危和极高危患者、以及已发生CVD 需要二级预防患者使用氨氯地平阿托伐他汀钙片与氨氯地平片联合阿托伐他汀钙片的长期成本-效果。
采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析验证结果的稳健性。
结果
从医疗机构角度出发，与两药联合用药比较，3 类患者使用单片复方的成本较高（36 358.89 元比39 585.58 元、51 729.10 元比53 637.58 元、223 084.95 元比231 754.11 元），效果更好（7.73 QALYs 比7.77 QALYs、7.29 QALYs 比7.37 QALYs、4.57 QALYs 比 4.75 QALYs），ICER分别为96 385.03 元/QALY、24 246.17 元/QALY、47 742.15 元/QALY，均低于3 倍国内人均GDP。
结果的稳健性较好。
结论
基于模型结果，从医疗机构角度出发，与两药联合比较，未发生过CVD 需要一级预防的高危和极高危患者、以及已发生CVD 需要二级预防患者使用单片复方是一种更具有经济学优势的方案。
但模型中仍存在一定的局限性。
【
关键词
】心血管疾病；
氨氯地平；
阿托伐他汀；
决策树；
马尔科夫模型；
成本-效果分析
高血压常与血脂异常并存，相互影响，均可促进动脉粥样硬化发生发展，并协同增加冠状动脉粥
样硬化性心脏病和缺血性脑卒中发生率和病死率
[1-2]
。临床试验证实同时控制血压和调整血脂异常将使患者受益更多
[3]
。氨氯地平阿托伐他汀钙片是临床上常用的降压调脂单片复方制剂，循证医学证实在高危高血压患者中，其能够减少心血管终点事件发生
[4]
。研究显示，中国高血压合并血脂异常患者连续8 周使用氨氯地平阿托伐他汀钙片或氨氯地平片联合阿托伐他汀钙片的降压和调脂效果比较差异无统计学意义
[5]
。在现实治疗环境中，与两药联合应用方案比较，患者使用氨氯地平阿托伐他汀钙片单片复方制剂依从性较优
[6]
。而对降压调脂治疗依从性好的患者发生心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）风险低于依从性差患者，依从性差异将导致患者长期健康获益有所不同
[7-8]
。在考虑依从性情况下，与两药联合应用比较，对于中国患者使用氨氯地平阿托伐他汀钙片的长期健康产出和成本目前暂未见相关报道。
本研究从医疗机构角度，评估与两药联合应用比较，CVD 高危及以上风险且具有降压调脂需求患者使用氨氯地平阿托伐他汀钙片的成本和长期健康产出，从而比较两种方案的成本-效果，以期为患者临床用药和决策者配置卫生资源提供参考依据，从而提高医疗服务水平、促进医疗资源合理使用。
本研究的研究对象为CVD 高危及以上风险，且具有降压调脂需求患者。参考《中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）》将患者按危险程度分为以下3 类：1）未发生过CVD 需要一级预防的高危患者：10%≤CVD 10 年发病平均风险＜20%；2）未发生过CVD 需要一级预防的极高危患者：CVD 10年发病平均风险≥20%；3）已发生CVD 需要二级预防患者
[9]
。
患者接受的降压调脂治疗包括两类：氨氯地平阿托伐他汀钙片（5/20 mg），1 片/次，1 次/d；氨氯地平片（5 mg）联用阿托伐他汀钙片（20 mg），1 次/d。根据接受的治疗方案将患者分为单片复方组和两药联合组。
1.3.1 建立模型
研究根据药物覆盖天数比例（proportion of days covered, PDC）将患者分为依从患者（PDC≥80%）和不依从患者（PDC＜80%），假设各组中依从患者比例不随时间变化。根据CVD转归并参考国内外公开发表的相关文献
[10]
，建立如图1 模型。在马尔科夫模型中，患者的健康状态分为4 种，分别是无CVD 生存、伴CVD 生存、CVD致死和非CVD 致死，各状态的转归如图1。采用Treeage Software 公司开发的软件Treeage Pro 构建模型，设置的Markov 循环周期为1 年，模拟时限为10 年，年贴现率为3%。
1.3.2 模型参数
输入模型的参数、各状态间的转移概率和药品成本的计算方式见表1 和表2。
1.3.3 阈值标准
根据世界卫生组织推荐，研究选择3 倍人均国内生产总值（GDP）为判断是否具有经济学优势的阈值标准。2018 年我国人均GDP 为64 644 元，3 倍人均GDP 为193 932 元
[18]
。
研究采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析检验结果的稳健性，进行敏感性分析的参数设置见表1。在来源文献中给出标准差或置信区间的参数，采用标准差或置信区间作为参数取值的上下限；考虑目前医药卫生环境，药品更有可能降价，故假设药品只有可能降价，以基础值－20%作为价格下限；其他参数以基础值±20%作为上下限或标准差。在概率敏感性分析中，研究运用蒙特卡洛模拟进行10 000 次迭代。由于药品价格可能会互相影响，某种药品价格改变可能会导致同类药品中的其他药品价格也随之改变，故研究还进行了3 种药品同时降价的情景分析：假设3 种药品均降价20%。
3 类患者使用不同治疗方案10 年后，处于不同状态的累计概率如表3 所示。对于未发生CVD 需要一级预防的患者，与两药联合比较，患者使用单片复方10 年后处于无CVD 生存状态的累计概率较高，处于伴CVD 生存和CVD 致死状态的累计概率较低。对于已发生CVD 需要二级预防的患者，相比两药联合，患者使用单片复方10 年后处于生存状态的累计概率较高，处于CVD 致死状态的累计概率较低。
使用模型模拟10 年的基础分析结果如表4 所示。与两药联合比较，进行CVD 一级预防的高危和极高危患者、进行CVD 二级预防的患者使用单片复方的CVD 治疗成本降低，但药品成本更高，导致总成本更高（36 358.89 元比39 585.58 元、51 729.10 元比53 637.58 元、223 084.95 元比31 754.11 元）。患者使用单片复方获得的质量调整生命年（quality adjusted life year, QALY）高于两药联合（7.77 QALYs比 7.73 QALYs、7.37 QALYs 比 7.29 QALYs、4.75 QALYs 比 4.57 QALYs）。与两药联合比较，3 类患者使用单片复方的增量成本-效果比（incrementalcost-effectiveness ratio, ICER）分别为96 385.03 元/QALY、24 246.17 元/QALY、47 742.15 元/QALY，均低于3 倍国内人均GDP。
2.3.1 单因素敏感性分析结果
单因素敏感性结果显示，在进行了单因素敏感性分析的变量中，只有不同依从性治疗后首发CVD 发病风险比值（不依从比依从）在假定范围内波动，有可能使得进行CVD一级预防的高危患者使用单片复方时，ICER＞193 932 元/QALY，其他因素在假定范围内波动时，3 类患者使用单片复方相比两药联合的ICER 均＜193 932 元/QALY。
2.3.2 概率敏感性分析结果
概率敏感性分析结果如图2 和图3 所示。当意愿支付阈值为193 932 元时，进行CVD 一级预防的高危和极高患者、进行CVD 二级预防的患者使用单片复方的可接受概率为92.1%、99.70%、100%。
2.3.3 3 类患者情景分析结果
假设氨氯地平阿托伐他汀钙片、氨氯地平片和阿托伐他汀钙片均降价20%，患者使用单片复方相比两药联合的成本效果分析结果如表5 所示。进行CVD 一级预防的高危和极高危患者、进行CVD 二级预防的患者使用单片复方相比两药联合的ICER 分别为71 046.88 元/QALY、13 562.29 元/QALY、43 092.72 元/QALY，均低于3 倍国内人均GDP。
研究通过建立马尔科夫决策树模型，评估进行CVD 一级预防的高危和极高危患者、CVD 二级预防的患者使用单片复方和两药联合方案进行降压调脂治疗的成本-效果。结果显示，从医疗机构角度出发，与两药联合比较，上述3 类患者使用单片复方是具有经济学优势的方案，且单因素敏感性分析和概率敏感性分析结果均验证了结果的稳健性。情景分析的结果也表明，当氨氯地平阿托伐他汀钙片、氨氯地平片和阿托伐他汀钙片均降价20%时，上述3 类患者使用单片复方与两药联合比较是具有经济学优势的方案。
通过模型模拟10 年后，单片复方组中患者处于生存状态的累计概率更高，而处于生存状态的患者在每个周期都有相同的概率发生非CVD 致死，故单片复方组患者处于非CVD致死状态的累计概率稍高于两药联合组，但这种差异较小。
与两药联合组比较，单片复方组患者发生CVD的概率更小，故能降低CVD 治疗费用。两组的日用药量相同，药品价格和日费用相似，在相同依从性情况下，两组的总药品费用也相接近。但实际中由于单片复方组患者的依从性更好[6]，故总用药量高于两药联合组，总药品费用也较高，所以导致了单片复方组总成本更高。国际上有研究显示，对于高血压、血脂异常等慢性疾病患者，提高药物依从性后，虽然增加了药品费用，但可降低平均年度医疗支出。故本研究结果也存在高估依从性较好的单片复方组总成本的可能性
[19]
。
从结果可看出，与两药联用比较，3 类患者使用单片复方的ICER 均低于3 倍国内人均GDP，是具有经济学优势的方案。其中进行CVD 一级预防的极高危患者和进行CVD 二级预防的患者使用单片复方的ICER 更是低于1 倍人均国内GDP，经济学优势相比进行CVD 一级预防的高危患者更明显。研究还分析了当氨氯地平片和阿托伐他汀钙片分别降价20%，而氨氯地平阿托伐他汀钙片价格不变时，进行CVD 一级预防的极高危患者和进行CVD 二级预防的患者使用单片复方和两药联合10 年的成本效果。结果显示，在该情景下，这两类患者使用单片复方相比两药联合的ICER 分别为85 286.46 元/QALY、70 131.72 元/QALY，均低于3 倍国内人均GDP，是具有经济学优势的方案。
由于研究条件等限制，本研究存在一定局限性。本研究所使用的模型是在一定假设基础上建立的，这些假设包括：研究假设各组中依从患者比例不随时间改变，且CVD 一级预防患者的依从性在发生CVD 后也不改变；患者使用单片复方和两药联合的效果差异只由依从性差异导致。且由于参数不可获得，患者使用单片复方或两药联合后降低的CVD 发病风险来自于国外患者使用钙通道阻滞药和他汀类药品的研究结果；本研究的依从性数据并非来自于中国患者数据，用于代表中国患者情况可能具有一定局限性；在对于联合用药组患者进行分析时，只对其中某种药物依从的患者被归为不依从患者，可能同时低估了联合用药组患者的收益和成本。为了进一步对结果进行验证，建议开展相关基于随机临床试验或真实世界大数据的药物经济学研究。
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（文献来源：中国药物经济学,2019,14(8:19-25,54)
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