乳腺癌易感基因（BRCA1、BRCA2）携带者的最佳临床管理，有赖于对其不同年龄阶段癌症风险的精准评估。由剑桥大学牵头的这一前瞻性队列研究，招募了近万例的BRCA1/2突变携带者，预估年龄特异性的乳腺癌、卵巢癌和对侧乳腺癌的发病风险，并评估癌症家族史及其突变位点对发表风险的影响。
背景
BRCA1/2突变携带女性的最佳临床管理有赖于对其年龄特异性患癌风险的评估。这些数据可用于评估相关预防措施能降低的绝对患癌风险，同时，指导患者何时开始癌症筛查。基于回顾性研究，BRCA1和BRCA2携带者至70岁时，乳腺癌的累积发病风险分别为40-87%和27-84%；卵巢癌的累积发病风险分别为16-68%和11-30%。根据这些研究结果进行风险评估，有非常宽的置信区间。不同研究的样本来源（基于人群／高风险家族），人口和突变特征，分析方法以及其他基因、生活方式、激素水平等因素的差异，导致其预估的风险存在很大的变动。
BRCA1/2的人群突变率较低，多数的回顾性外显率估计都是来源于家族研究。通常，进展患病女性中，根据患者的发病年龄和家族史，来选择性进行筛查。然后根据这一先发者的基因状态区预估其家族成员的患病风险。根据这些回顾性，基因家族史的研究数据来预估风险，如果不进行严格校正，或家族史不准确等，都会造成预估风险的很大偏倚。如果能够进行前瞻性的研究，招募突变携带者并根据其突变状态进行随访，可以避免上述问题。要对风险的精准评估，需要观察到大样本量的前瞻性癌症病例，这就需要更大样本量的研究对象，并进行长期的随访。既往前瞻性的外显率估计，样本量较小（<64例乳腺癌，和31例卵巢癌），且不够精确。本研究在大样本量的前瞻性队列中，评估年龄特异性的乳腺癌，卵巢癌和对侧乳腺癌发病风险。
方法
研究于1997-2011年从国际BRCA1/2突变携带者队列、乳腺癌家族登记队列、凯思琳坎宁安家族性乳腺癌研究基金会联盟队列中，入组致病性BRCA1/2突变携带女性9856例，。
最后的随访时间为2013年12月，中位随访时间为5年。患者的基线年龄定义为入组研究的年龄或进行基因检测的年龄（以最近的为准）。经过筛选后，符合乳腺癌发表风险分析的3886例（中位年龄38岁，四分位距：30～46岁），卵巢癌发表风险分析的5066例（中位年龄38岁，四分位距：31～47岁），对侧乳腺癌发表风险分析的2213例（中位年龄47岁，四分位距：40～55岁）。筛选过程见下图1。
图1. 纳入分析的队列
结果
在随访过程中，符合入组标准的女性中，诊断为乳腺癌的426例（483例进行预防性双侧乳腺癌切除，删失数据），诊断为卵巢癌的109例（1508例进行预防性输卵管卵巢切除，删失数据），诊断为对侧乳腺癌的245例。研究采用标准队列分析，以10年为一个年龄段，估计年龄特异性的癌症发病率（每1000人年）；Kaplan-Meier分析估计累积风险，并计算标准化发病率（standardized incidence ratios，SIR）（实际发生肿瘤的人数/人群预期发生肿瘤的人数）。
乳腺癌风险
BRCA1突变携带者：每10年的乳腺癌发病率，从21-30岁开始增加直至31-40岁，之后保持相对稳定的发病率（31-70岁：23.5-28.3/1000人年），发病率高峰为41-50岁年龄组（28.3 [95%CI, 23.1-34.7]／1000人年）。BRCA2突变携带者的发表模式相当，发病率高峰为51-60岁年龄组（30.6 [95%CI, 22.8-41.1]／1000人年），41-80岁期间保持相对稳定的发病率（21.9-30.6/1000人年）。
随着年龄增长，BRCA1和BRCA2携带者的预估SIRs均呈下降趋势
。至80岁时乳腺癌累积风险，BRCA1携带者：72%（95%CI：65-79）；BRCA2携带者：69%（95% CI：61-77），如图2所示。尽管BRCA1和BRCA2至80岁时的累积风险相似，但至50岁时，BRCA1携带者的累积风险更高。
卵巢癌风险
BRCA1和BRCA2携带者的卵巢癌发表风险在61-70岁之间有所增加，BRCA1携带者的发表风险高于BRCA2（HR 3.6； 95%CI，2.2-5.9； P<0.001）。不同年龄组的SIRs相当（BRCA1: 总的SIR，49.6[95%CI,40.0-61.5]；P = 0.86 for trend；BRCA2: 13.7 [95%CI, 9.1-20.7]；P = 0.23 for trend）。至80岁时卵巢癌累积风险，BRCA1携带者：44%（95%CI：36-53）；BRCA2携带者：17%（95%CI：11-25），下图2.
图2. 突变携带者乳腺癌和卵巢癌的累积发病风险
对侧乳腺癌风险
BRCA1携带者，在首次诊断乳腺癌20年后，预估的对侧乳腺癌发表风险在23-28/1000人年之间波动。在首次诊断乳腺癌后，20年后对侧乳腺癌的累积风险为40%（95%CI：35-45）。相比于首次诊断乳腺癌年龄<40岁的女性，首诊乳腺癌为40-50岁或>50岁的女性，其后续对侧乳腺癌的发表风险更低，分别为HR 0.81（95%CI：0.58-1.12）和HR 0.71（95%CI：0.45-1.11）。
