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Cell | 胰腺导管腺癌中重复RNA通过外泌体改变肿瘤微环境

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-10-29 08:54

正文

撰文丨雪月

胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma PDAC）是美国致死率最高的成人恶性肿瘤，其高度侵袭性归因于肿瘤的内在和外在因素的综合作用。最近的研究揭示了PDAC细胞和癌症相关成纤维细胞的单细胞异质性，这些细胞构成了肿瘤微环境的主要部分。有研究表明，不同的重复RNA（ repeat RNA）亚类表达模式与不同的肿瘤细胞内在状态和免疫微环境相关。HSATII卫星重复序列在多种癌症中与免疫抑制性肿瘤微环境相关，并富集于去分化的间质细胞或神经内分泌肿瘤细胞中，这些状态与转移倾向和化疗耐药性有关。然而，对PDAC细胞和肿瘤微环境中重复RNA的空间关系及其病毒样物质在细胞间相互作用中的功能仍然不清楚。

近日，哈佛大学医学院的David T. Ting和Martin J. Aryee团队在Cell上发表题为Disruption of cellular plasticity by repeat RNAs in human pancreatic cancer 的文章。在本文中，团队首次展示了这些重复元素在PDAC原发性肿瘤中的空间分布，揭示了重复RNA的表达与癌细胞及其周围微环境中细胞状态改变的相关性。

使用NanoString CosMx空间分子成像技术，对来自46例原发性PDAC患者的组织样本进行分析。这种技术可以在单细胞水平上检测组织中的RNA表达情况。作者设计了包含1000个RNA探针的面板，其中包括特异性靶向长散核元件1（long interspersed nuclear element 1 LINE-1）逆转录转座子、HSATII卫星重复序列，以及两种人类内源性逆转录病毒（HERV-K和HERV-H）的探针。对于每个细胞，分析其重复RNA表达水平，并对其进行细胞类型的注释。通过这种方式绘制重复RNA在肿瘤组织中不同细胞类型中的空间分布图。实验表明，肿瘤相关成纤维细胞的重复RNA（如HSATII）表达水平随与肿瘤细胞的距离变化而改变，靠近肿瘤细胞的成纤维细胞显示出更高的LINE-1 ORF1表达，提示可能存在重复RNA的诱导或肿瘤细胞通过外泌体传递RNA的情况。

作者将肿瘤细胞按LINE-1 ORF1的表达水平分为高表达和低表达两组，并进行差异基因表达分析。结果显示，高表达的PDAC细胞表现出低水平的上皮标志基因（如KRT8和KRT16），但炎症基因（如IFNAR2、IL10、IL11和CXCL2）的表达增加。除了癌细胞，还分析了肿瘤相关成纤维细胞、巨噬细胞和内皮细胞中的重复RNA表达，结果显示高表达的细胞同样富集了其他重复RNA和非编码RNA（如MALAT1和NEAT1）。进一步的空间分析显示，LINE-1 ORF1和ORF2的表达可以从肿瘤细胞扩散到周围的细胞，而上皮标志物KRT19的表达则局限于肿瘤细胞内。

作者使用患者来源的PDAC细胞和肿瘤相关成纤维细胞培养物提取外泌体，通过RNA测序分析外泌体中重复RNA的组成。通过RT-qPCR分析发现，来自PDAC的外泌体可引发肿瘤相关成纤维细胞和PDAC细胞的I型干扰素反应，表现为IFNB1和多种干扰素刺激基因的表达增加。为了验证外泌体的摄取对细胞状态的影响，作者使用了抗CD9抗体来阻断外泌体摄取，结果发现阻断外泌体摄取可以显著减少由外泌体引起的ISG表达和肿瘤成纤维细胞亚型基因的变化。

作者使用合成的HSATII、HERV-K（env）和LINE-1重复RNA进行体外转染，观察这些重复RNA是否能够引起类似病毒的免疫反应。结果显示，重复RNA能够激活肿瘤相关成纤维细胞中的干扰素反应，并诱导多种ISG表达。通过迁移实验和胶原凝胶收缩实验，发现成纤维细胞暴露于HSATII RNA后迁移能力和收缩功能显著降低，进一步支持重复RNA对肿瘤相关成纤维细胞功能的调节作用。

本研究使用患者来源的PDAC和肿瘤相关成纤维细胞提供了重复RNA驱动细胞变化的功能性证据，并发现这些细胞类型对重复RNA的干扰素信号传导反应存在差异，导致了不同的细胞状态。此外，本文证明了富含重复RNA的细胞外囊泡是一种用于PDAC和肿瘤相关成纤维细胞间病毒样物质传递的载体。这项研究揭示了重复RNA在PDAC中的异常表达及其通过细胞间通讯改变肿瘤微环境细胞状态的潜在机制，为理解癌症的复杂生物学特性提供了新的视角。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.024

制版人：十一

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