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Cancer Discovery丨铜驱动代谢状态重塑和肾透明细胞癌进展

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-12-11 09:07

正文

撰文丨菠萝西瓜

肾透明细胞癌（ccRCC）是最常见的肾癌，通常通过手术治疗。然而，30-50%的患者在术后五年内复发。尽管术后使用免疫检查点抑制剂派姆单抗，但它只能将复发率降低10%。目前缺乏预测复发或治疗反应的生物标志物，这凸显了了解ccRCC复发机制和确定预后生物标志物以更好地进行辅助治疗的必要性。ccRCC的标志是染色体3p的丢失，这会影响肿瘤抑制因子VHL、PBRM1、SETD2和BAP1。3p的丢失通过染色体碎裂机制发生，并与染色体5q的扩增有关。VHL失活以及由此导致的缺氧诱导转录因子（HIF）激活导致假缺氧代谢表型。这包括激活有氧糖酵解、戊糖磷酸途径、丝氨酸/甘氨酸生物合成，以及抑制丙酮酸进入三羧酸（TCA）循环，导致电子传递链（ETC）和线粒体活性整体下降。此外，ccRCC会积累脂质和糖原。最新研究表明ccRCC的进展与代谢重编程紧密相关。这包括脂质含量减少、谷胱甘肽代谢激活、天冬氨酸水平降低、TCA循环激活以及呼吸复合物I活性，从而维持NAD+/NADH氧化还原平衡。值得注意的是，对烟草烟雾暴露（ccRCC的已知风险因素）进行多组学分析，揭示了代谢向氧化磷酸化（OxPhos）的转变。这种转变与铜（Cu）积累增加及其分配给细胞色素c氧化酶（CuCOX）有关，这意味着Cu在调节肾癌细胞代谢方面发挥着作用。据报道，各种癌症的血清和肿瘤组织中Cu含量较高，Cu诱导的OxPhos通过支持ATP产生来促进肿瘤生长，而Cu螯合剂已开发用于临床试验。

近日，来自美国辛辛那提大学医学院的Maria F. Czyzyk-Krzeska教授在Cancer Discovery杂志上发表文章Copper drives remodeling of metabolic state and progression of clear cell renal cell carcinoma。本研究确定了能量产生和氧化还原稳态之间依赖葡萄糖的协调要求，这对于积累铜的癌细胞的生存至关重要，并有助于肿瘤的生长。

Cu是细胞色素c氧化酶（CuCOX）的辅助因子，对有氧线粒体呼吸必不可少。研究团队对不同进展阶段的ccRCC病人进行Cu分析，结果表明晚期ccRCC病人会积累Cu，并将其分配给CuCOX。同时利用小鼠模型发现，低膳食Cu可以减少或阻止异种移植肿瘤的生长，而长期暴露于高Cu环境会激活生物能量、生物合成和氧化还原稳态途径。随后，研究团队使用一系列正交方法，包括代谢组学、脂质组学、同位素标记的葡萄糖和谷氨酰胺通量分析以及跨肿瘤样本、细胞系、异种移植和PDX模型的转录组学，结合基因和药理学干预，探索了Cu在ccRCC中的作用。研究结果表明，升高的Cu水平会刺激CuCOX的生物合成，提供促进肿瘤生长的生物能量和生物合成益处。而这种作用与葡萄糖依赖性谷胱甘肽的产生相辅相成，后者促进解毒并减轻Cu-H2O2毒性。从单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学表明，在ccRCC进展过程中，氧化代谢增加、谷胱甘肽和Cu代谢改变以及HIF活性降低。因此，Cu推动了生物能量学、生物合成和氧化还原稳态的综合致癌重塑，促进了ccRCC生长，这一发现为新治疗方法的开发提供了新的思路。

综上所述，本项研究确立了能量产生和氧化还原稳态之间依赖葡萄糖的协调要求，这对于积累铜的癌细胞的生存至关重要，并有助于肿瘤的生长。基于这一发现，其为新治疗方法的开发提供了新的思路。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0187

制版人：十一

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