肿瘤的特征大家非常熟悉了，现在认为的肿瘤特征有14个：
Hallmarks of Cancer: New Dimensions
近期在Cancer Cell上发表了题为《The hallmarks of cancer immune evasion》的综述，系统的介绍了从“三E”模型到“三C”框架下癌症免疫逃逸的关键标志，并讨论了针对这些免疫逃逸机制的有前景的策略。
3E模型：它描述了宿主免疫系统如何在动态平衡中消除恶性细胞前体并控制微观肿瘤，直到肿瘤细胞获得遗传或表观遗传改变，从而实现免疫逃逸。1.Elimination（消除）：免疫系统消除恶性细胞前体。2.Equilibrium（平衡）：免疫系统与肿瘤细胞之间存在动态平衡，防止肿瘤的增长。3.Escape（逃逸）：肿瘤细胞发展出逃避免疫识别和清除的能力。3C框架：是文章中提出的一个新的概念框架，用于分类癌症细胞逃避免疫监视的机制。1.Camouflage（伪装）：癌症细胞通过各种机制隐藏自己，避免被免疫系统识别。2.Coercion（强迫）：癌症细胞直接或间接干扰免疫效应细胞。3.Cytoprotection（细胞保护）：癌症细胞保护自己免受免疫细胞毒性的攻击。
图1.癌症细胞如何通过所谓的“3Cs”机制来逃避免疫系统的监视
2.1 Camouflage（伪装）
1.抗原处理和呈递（Antigen Processing and Presentation, APP）缺陷：癌症细胞可能通过遗传或非遗传事件获得与正常细胞不同的抗原特征，但它们经常无法适当地处理和呈递这些新抗原，从而避免被CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）识别。这种缺陷可能由于MHC分子或其必需的MHC类I相互作用蛋白β2微球蛋白（B2M）的突变，或者由于表观遗传机制（如DNA甲基化或组蛋白修饰）导致的。
2.逃避抗原呈递细胞（APCs）的招募：癌症细胞可能通过减少炎症因子的分泌或改变肿瘤微环境（TME）来避免招募APCs，从而减少免疫系统对它们的识别。3.减少免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）相关的信号：ICD是一种特殊的细胞死亡方式，可以激活免疫系统。癌症细胞可能通过减少与ICD相关的分子（如ATP和钙网蛋白CALR）的释放来避免吸引免疫细胞。4.物理排除免疫效应细胞：癌症细胞可能通过改变肿瘤微环境的物理结构来阻止免疫效应细胞的浸润，例如通过癌症相关成纤维细胞（CAFs）和转化生长因子β1（TGFB1）的作用建立致密的胶原丰富的基质反应。
2.2 Coercion（强迫）
1.免疫调节配体的变化：癌症细胞表面表达的配体，如PD-L1，可以通过与免疫细胞上的抑制性受体（如PD-1）结合来抑制T细胞和NK细胞的活性。此外，癌症细胞还可以通过改变其他免疫调节配体的表达，如HLA-E、CD47和PVR（CD155），来操纵免疫细胞的应答。
2.模式识别受体（PRR）、损伤相关分子模式（DAMP）或I型干扰素（IFN）信号传导的缺陷：癌症细胞可能通过表观遗传修饰或转录调控来抑制PRR和STING途径，减少免疫刺激性细胞因子的产生，从而减弱免疫细胞的激活。3.代谢物的释放：癌症细胞可能通过改变其代谢物的释放，如增加ATP到腺苷的转化，来创造一个免疫抑制的肿瘤微环境。腺苷通过与其受体结合可以抑制T细胞的活性。4.细胞死亡途径的操纵：癌症细胞可能通过操纵细胞死亡途径，如调节caspase的活性，来减少免疫原性细胞死亡，从而减少免疫细胞的激活和招募。5.免疫抑制细胞的招募和激活：癌症细胞可以通过分泌特定的细胞因子，如CCL2、CCL5和VEGF，来招募和激活免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。6.代谢途径的调控：癌症细胞可以通过改变其代谢途径，如增强糖酵解和脂质代谢，来支持其快速增殖并产生免疫抑制代谢物，如乳酸和酮体，这些代谢物可以抑制免疫效应细胞的功能。
2.3 Cytoprotection（细胞保护）
1.免疫突触的改变：癌症细胞可能通过改变免疫突触的物理特性来降低对穿孔素（Perforin, PRF1）和颗粒酶B（Granzyme B, GZMB）的敏感性。例如，某些癌症干细胞可能因为细胞柔软度的独特性而逃避免疫攻击。2.细胞死亡信号传导的缺陷：癌症细胞可能通过突变或表观遗传修饰来失活细胞死亡信号通路的关键分子，如Fas细胞表面死亡受体（FAS）和干扰素γ（IFNγ）信号通路，从而抵抗免疫介导的细胞死亡。3.代偿性细胞保护途径的激活：癌症细胞可能激活如自噬等代偿性细胞保护途径来抵抗免疫效应细胞的杀伤。自噬可以帮助癌症细胞清除受损的细胞器和蛋白质，从而维持细胞的生存。4.对免疫效应分子的直接抵抗：癌症细胞可能通过在细胞表面表达抗凋亡蛋白或通过其他机制来直接抵抗免疫效应分子，如通过细胞表面暴露的磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine, PS）来抑制NK细胞的杀伤。5.代谢重编程：癌症细胞可能通过改变其代谢途径来增强对免疫效应细胞介导的细胞毒性的抵抗力，例如通过改变葡萄糖和谷氨酰胺的代谢来支持细胞的生存和增殖。6.免疫抑制性细胞因子的分泌：癌症细胞可能分泌免疫抑制性细胞因子，如转化生长因子β（TGFβ），这些因子可以促进免疫抑制性细胞状态，从而保护癌症细胞免受免疫攻击。7.细胞凋亡途径的操纵：癌症细胞可能通过操纵细胞凋亡途径，如通过caspase的调节，来抵抗免疫介导的细胞死亡。
三、靶向免疫逃逸的药理学策略
1.免疫检查点抑制剂：这些药物通过阻断PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点来抑制癌症细胞的“Coercion”机制，增强免疫系统对癌症细胞的攻击。2.CAR T细胞疗法：通过基因工程改造患者的T细胞，使其能够识别并攻击特定的癌症细胞，从而绕过癌症细胞的“Camouflage”机制。3.双特异性抗体：这些抗体能够同时结合T细胞和癌症细胞，促进免疫细胞对癌症细胞的识别和杀伤，有助于克服免疫逃逸。4.代谢途径抑制剂：通过靶向癌症细胞的代谢途径，如抑制葡萄糖代谢或脂质代谢，来削弱癌症细胞的“Cytoprotection”机制。5.表观遗传学药物：包括DNA甲基化抑制剂和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，这些药物可以改变癌症细胞的表观遗传状态，恢复其免疫原性，从而克服“Camouflage”。6.细胞因子和TLR激动剂：通过刺激免疫系统的细胞因子释放或激活模式识别受体（TLR），增强免疫细胞的活性，对抗“Coercion”。7.靶向CD47：CD47是一种“Don't Eat Me”信号，通过靶向CD47的药物可以促进巨噬细胞对癌症细胞的吞噬作用。8.靶向代谢酶：例如，通过抑制吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）或其代谢途径中的其他关键酶来减少免疫抑制性代谢物的产生。9.靶向TGF-β信号通路：TGF-β是一种促进免疫逃逸的细胞因子，通过抑制TGF-β信号通路可以减少癌症细胞的免疫抑制作用。10.靶向脂质代谢：通过抑制癌症细胞的脂质合成或代谢，减少免疫抑制性脂质介质的产生。11.靶向氨基酸代谢：通过改变癌症细胞的氨基酸代谢，减少免疫抑制性氨基酸代谢物的产生。12.靶向细胞死亡途径：通过激活或增强细胞死亡途径，如Fas/FasL或TNF/TNFR途径，来增加癌症细胞对免疫效应细胞的敏感性。
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