Nat Commun | 武汉大学李友军团队发现结直肠癌中影响胆固醇生物合成及抗肿瘤免疫的作用机制

iNature · 公众号 · · 2024-07-15 09:54

正文

iNature

肿瘤细胞进行代谢重编程以产生特殊的代谢物，促进自身生长的同时实现肿瘤免疫逃避。 然而，当前对这些功能之间的关系仍然知之甚少。

2024年7月12日，武汉大学李友军团队在 Nature Communications 在线发表题为“ Inhibition of DUSP18 impairs cholesterol biosynthesis and promotes anti-tumor immunity in colorectal cancer ”的研究论文， 该研究报道了对结直肠癌小鼠模型中的CRISPR筛选，表明双特异性磷酸酶18（DUSP18）与肿瘤定向免疫逃避的建立有关。 Dusp18 抑制可降低结直肠癌细胞生长速率，这与高水平的CD8 ⁺ T细胞活化相关。

从机制上讲，DUSP18去磷酸化并稳定USF1bHLH-ZIP转录因子。反过来，USF1诱导SREBF2基因转录，促使细胞积累胆固醇生物合成中间体羊毛甾醇，并将其释放到肿瘤微环境中（TME）。随后，CD8 ⁺ T细胞对羊毛甾醇的摄取抑制了甲羟戊酸途径，并降低了KRAS蛋白异戊二烯化和功能，进而抑制其激活并为肿瘤细胞免疫逃逸建立分子基础。最后，抗PD-1抗体和Lumacaftor（FDA批准的DUSP18小分子抑制剂）的组合可抑制小鼠结直肠癌生长，并协同增强抗肿瘤免疫。 总得来说，该研究表明免疫检查点和代谢阻断的组合是一种机制性的、潜在的结直肠癌疗法。

在世界范围内，结肠直肠癌是第三大常见和第二大致命的恶性肿瘤，目前的治疗方法包括手术切除和化疗。随着黑色素瘤和肺癌治疗的初步成功，免疫疗法已迅速成为结直肠癌等实体癌的主要治疗选择。然而，目前只有大约15%的结直肠癌患者能从免疫检查点阻断（ICB）疗法中获益。低反应率的一个原因是肿瘤以促进浸润性CD8 ⁺ T细胞衰竭和失活的方式重塑其微环境，从而发生“免疫逃逸”。CD8 ⁺ T细胞浸润肿瘤并特异性识别肿瘤抗原以杀伤肿瘤细胞，但肿瘤细胞可以通过形成免疫抑制肿瘤微环境（TMEs）来对抗这种情况。

通过减少肿瘤细胞上MHC-I分子的表达、抑制IFN信号、抑制趋化因子产生、改变细胞外基质的组成，以及增加共抑制分子（如PD-L1）的表达，从而阻碍CD8 ⁺ T细胞的浸润、活化和细胞毒性。如TRIB3可以通过抑制结直肠癌中的STAT1-CXCL10轴来减少CD8 ⁺ T细胞浸润并诱导免疫逃避。线粒体电子传递链复合物II的缺失也会增加抗原呈递和T细胞介导的杀伤作用。肿瘤细胞中的致癌基因KRAS可以抑制IRF2的表达，导致CXCL3的高表达，CXCL3促进髓源性干细胞迁移到TME中。 最后，肿瘤ACSL4的下调可以抑制细胞毒性T淋巴细胞诱导的铁死亡。

双特异性磷酸酶（DUSP）是异源三聚体蛋白磷酸酶，可使酪氨酸（Tyr）、丝氨酸（Ser）和苏氨酸（Thr）残基去磷酸化，并调节与代谢、致癌、表观遗传和存活相关的重要途径。如抑制PTPN2/PTPN1能够增强JAK-STAT信号传导和减少T细胞功能障碍，继而加强TME中自然杀伤（NK）细胞和CD8+ T细胞的功能。磷酸酶PAC1充当T细胞抑制因子，削弱宿主抗肿瘤免疫力。MKP5缺陷型T细胞在先天免疫反应期间表达更高水平的促炎细胞因子，且活化程度更高。

图1 抑制Dusp18增强肿瘤浸润CD8 ⁺ T细胞功能（摘自 Nature Communications ）

DUSP18 是一种鲜为人知的磷酸酶，先前有报道称其可催化MAPK14去磷酸化，从而抑制TP53磷酸化并加速肝癌细胞恶化。然而，目前尚不清楚DUSP18是否调节结直肠癌抗肿瘤免疫。肿瘤进行代谢重编程以抑制抗肿瘤免疫，如肿瘤细胞产生的过量富马酸盐、氨水和亚油酸，在TME中蓄积后抑制CD8 ⁺ T细胞的浸润和活化，从而最大限度地减少其抗肿瘤作用。因此，阐明肿瘤及其各种产物抑制T细胞浸润和活化的机制对于改善免疫反应并引导定向免疫反应至关重要。

胆固醇对细胞增殖和迁移至关重要，也是癌症的信号分子。 其生物合成需要20多种酶的协调和高度可控作用，各种胆固醇中间体、终产物和胆固醇衍生代谢物在细胞代谢稳态和TME重塑中起着重要作用。如PCSK9调节肿瘤细胞上MHC-I的表达，其抑制促进细胞毒性T细胞浸润。抑制胆固醇酯化酶ACAT1可重编程CD8 ⁺ T细胞中的胆固醇代谢，并导致游离胆固醇在质膜上积累 。肿瘤细胞将胆固醇释放到TME中，可以通过激活骨髓来源的抑制细胞来驱动免疫抑制性代谢重编程。 27-羟基胆固醇可以改变LXR和SREBP2通路，从而耗尽胆固醇储备并驱动T细胞耗竭和功能障碍。7-脱氢胆固醇可以通过激活AKT3来调节I型干扰素（IFN）的产生。

图2 Dusp18抑制降低胆固醇的生物合成（摘自 Nature Communications ）

该研究采用CRISPR筛选，并确定DUSP18是一种限制CD8 ⁺ T细胞活化及其抑制结直肠癌细胞生长能力的关键因素。从机制上讲，DUSP18增加USF1-SREBP2转录因子的活性，上调胆固醇生物合成途径，使得胆固醇前体羊毛甾醇在癌细胞中积累。结直肠癌细胞将羊毛甾醇释放到TME中，随后被CD8 ⁺ T细胞摄取抑制甲羟戊酸途径，导致KRAS异戊二烯减少，抑制下游KRAS信号传导，最终使CD8 ⁺ T细胞失活。总之，该研究揭示了DUSP18在促进免疫逃避中的代谢作用。进一步研究表明，在小鼠结直肠癌模型中，DUSP18抑制和免疫检查点阻断协同作用增强了CD8 ⁺ T细胞的抗肿瘤活性，表明这种基于代谢和免疫因子靶向的联合治疗方法能够激活和维持CD8 ⁺ T细胞的抗肿瘤活性。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-50138-x

— END —

内容为 【iNature】 公众号原创，

转载请写明来源于 【iNature】

微信加群

Nat Commun | 武汉大学李友军团队发现结直肠癌中影响胆固醇生物合成及抗肿瘤免疫的作用机制

正文

请到「今天看啥」查看全文