专栏名称: 解说科研项目

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Cell：肥胖驱动非酒精性脂肪性肝炎和肝细胞癌作用机制

解说科研项目 · 公众号 · · 2018-10-27 11:36

正文

iNature

原发性肝癌是世界上最致命的癌症之一，也是癌症死亡的第三大常见原因。肝细胞癌（HCC）85％-90％为原发性肝癌，并且目前几乎所有可用的抗癌疗法效果都很差。在过去的20年中，发达国家的HCC发病率一直在增加，在美国翻了一番（Font-Burgada等，2016）。肥胖流行和伴随的非酒精性脂肪性肝病（NALFD）的发展，在所有肥胖个体中> 85％明显，被认为是HCC发展的关键因素（Younes和Bugianesi，2018）。实际上肥胖、代谢综合征和NAFLD占发达国家HCC增加的30％-40％，以及体重指数（BMI）为35-40 kg / m2的男性HCC死亡风险是正常体重患者的4.5倍。2018年10月25，来自monash大学的Tony等人在顶级期刊 CELL 发表题为 “Obesity Drives STAT-1-DependentNASH and STAT-3-Dependent HCC” 的文章， 揭示了肥胖与NASH（非酒精性脂肪性肝炎）以及HCC（肝细胞癌）发生机制的关系。

肥胖是癌症的主要驱动因素，尤其是肝细胞癌（HCC）。普遍的观点认为肥胖中的HCC患者需要合并非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和纤维化或肝硬化。在这里，实验报告肥胖的NASH和纤维化不是HCC得必要条件。研究显示肥胖中的氧化性肝环境使STAT-1和STAT-3磷酸酶T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）失活并增加STAT-1和STAT-3信号传导。肝细胞中的TCPTP缺失促进T细胞募集并随后在通常不发生NASH和纤维化或HCC的肥胖C57BL/ 6小鼠中进行NASH和纤维化以及HCC。减弱增强的STAT-1信号传导阻止了T细胞募集和NASH和纤维化，但并没有阻止HCC。相反，纠正STAT-3信号传导可预防HCC而不影响NASH和纤维化。肝细胞中的TCPTP缺失也显着加速了用化学致癌物治疗的小鼠中的HCC，所述化学致癌物促进没有NASH和纤维化的HCC。本文揭示了肥胖相关的肝脏氧化应激如何独立地促成NASH，纤维化和HCC的发病机制。

作用模型

肥胖症中STAT-1和STAT-3信号传导的负调节因子的失活可以驱动NASH和HCC的发展。在肥胖小鼠和人类的NASH中，STAT-1和STAT-3磷酸酶TCPTP的氧化和失活以及增强的STAT-1和STAT-3信号传导是明显的。虽然增强的STAT-1信号传导负责募集活化的细胞毒性T细胞和随后的NASH和纤维化，但这对于HCC不是必需的。相反，TCPTP失活通过STAT-3促进肥胖中的HCC，不依赖于T细胞募集和NASH和纤维化。研究结果揭示了可能支持NAFLD背景下非肝硬化肝脏中HCC发病率增加的机制。

在这篇文章中，作者等人通过实验发现：（1）肥胖促进肝脏STAT-1和STAT-3信号传导（2）肥胖促进STAT-1依赖性T细胞浸润、NASH以及纤维化（3）肥胖促进NASH非依赖性STAT-3依赖性HCC

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31304-7

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Cell：肥胖驱动非酒精性脂肪性肝炎和肝细胞癌作用机制

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