BioArt按：迄今为止，已有数以百计的天然产物通过实验证实具有抗癌作用。在临床使用的抗肿瘤化疗药物中，60 %以上源自天然产物或其衍生物。其中，以微管为靶点的抗癌药物是天然产物研究的重要领域。以紫杉醇和长春碱为代表的微管抑制剂来源于天然植物，已应用于临床治疗癌症达半个多世纪。因此，以微管蛋白为靶点的小分子药物的研究开发一直都是抗癌研究的重要方向，也是全球医药工作者关注的热点领域。6月7日，来自四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室杨金亮教授领导的研究团在Nature Communications杂志上在线发表了题为“Mechanism of microtubule stabilization by taccalonolide AJ”的论文，该研究充分利用结构生物学、计算化学和生物化学等技术和手段揭示了来源于箭根酮属的天然半合成衍生物Taccalonolide AJ与微管蛋白的相互作用机制。该研究也是首次从分子、原子、化学键的角度解析了迄今为止唯一可以结合在微管β亚基上的甾体类天然产物的作用机制，为Taccalonolides的结构优化和设计奠定了基础。论文第一作者王誉熹博士，论文共同通讯作者为杨金亮教授和陈强副研究员。
论文解读：
天然产物是大自然对人类的馈赠，也是新药的源泉。迄今为止，已有数以百计的天然产物通过实验证实具有抗癌作用。在临床使用的抗肿瘤化疗药物中，60 %以上源自天然产物或其衍生物。其中，以微管为靶点的抗癌药物是天然产物研究的重要领域。微管蛋白是真核细胞中最重要的蛋白之一，对细胞形态的维持和细胞的分裂起到关键性的作用。以紫杉醇（下图）和长春碱为代表的微管抑制剂来源于天然植物，能有效地干扰微管蛋白发挥正常的生物学功能，从而诱导癌细胞凋亡，已应用于临床半个多世纪，为人类抗击癌症做出了重要贡献。因此，以微管蛋白为靶点的小分子药物的研究开发一直都是抗癌研究的重要方向，也是全球医药工作者关注的热点领域。
紫杉醇Taxol。图片来源于网络
Taccalonolides属于新型结构（甾体类）的微管抑制剂，具有干扰微管-微管蛋白动力学稳定性作用。该类化合物与紫杉醇具有类似的作用特点，可以诱导和促使微管聚合，使细胞凋亡。与紫杉醇不同的是，这类化合物不是P-糖蛋白的底物，对于紫杉醇耐药的肿瘤细胞，它们依然有效。这个特点吸引了国内外多个课题组的关注，希望可以开发成药物来对抗紫杉醇耐药的肿瘤。但是天然的箭根酮内酯类化合物的体外抑瘤率远不如紫杉醇，最近国外研究团队开发了半合成衍生物Taccalonolide AJ，与天然的Taccalonolide相比，抗肿瘤活性显著增强，体外IC50可以达到nM级，但是Taccalonolide AJ的具体作用机制尚不清楚。
在生物治疗国家重点实验室杨金亮教授的指导下，王誉熹博士利用生物化学、透射电镜、X射线晶体衍射、计算化学以及核磁共振等多种技术，揭示了Taccalonolide AJ与微管蛋白相互作用的机制，是通过与微管β亚基226天冬氨酸进行共价结合后，使得M-loop的构象从“关闭”到 “打开”，从loop变成helix。在此基础上，揭示了形成共价键的机理以及Taccalonolide AJ干扰微管正常生物学功能的全新机制。
Taccalonolide AJ稳定微管的机制可以从三个方面进行解释：① Taccalonolide AJ可以促使微管趋向于降低β2亚基顶部GTP的水解；②Taccalonolide AJ诱导了β亚基M-loop的构象从“关闭”到 “打开”，从loop变成helix，进而促进了微管横向的稳定性；③Taccalonolide AJ具有促进微管束稳定，尤其是使顶点“cap”处于GTP结合的状态，从而加固了微管的稳定。该研究首次从分子、原子、化学键的角度解析了迄今为止唯一可以结合在微管β亚基上的甾体类天然产物的作用机制，为Taccalonolides的结构优化和设计奠定了基础。
据悉，生物治疗国家重点实验室的陈强副研究员为该论文的共同通讯作者，他主要负责该研究的晶体结构数据分析和生化实验，为本研究做出了重要贡献。法国国家科学院的资深教授Benoît Gigant博士对本研究给予了指导和帮助，并高度评价了该工作重要性，他也是本论文的共同作者。此外，该团队还与犹他大学、莫纳什大学、马里兰州大学、田纳西州立大学、中科院上海药物所、南开大学、中国海洋大学等多所高校和研究机构在微管抑制剂和微管复合物结构生物学研究等方面开展了密切合作，充分体现了协同创新的重要性。
论文第一作者王誉熹博士，论文共同通讯作者杨金亮教授和陈强副研究员。
杨金亮，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室教授，基因工程抗体研究室主任。主要研究方向为肿瘤细胞生物学、抗体药物研发、肿瘤免疫基因治疗和蛋白质组学。近年来，以通讯作者身份在Nature Communications, Angew. Chem. Int. Ed., J Control Release, Molecular Pharmacology, Journal of Molecular Medicine, FEBS Journal等杂志上发表SCI论文60余篇。获得授权发明专利6项。
陈强，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室副研究员。研究方向主要是运用X-光晶体学以及其它实验方法研究生物大分子的结构与功能的关系。迄今已在Nature, Nature Communications, Science Advances, PNAS, JCS, FASEB J, JMB, FEBS J等杂志发表SCI论文21篇，其中2篇被“Faculty of 1000”推荐。受邀为Cell Research, BMC Genomics, Scientific Reports等杂志审稿。
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