尽管组织工程取得了重大进展，但慢性伤口的完全再生仍然是一个重大挑战，对组织损伤的免疫反应是愈合过程质量和持续时间的关键决定因素。受伤后，一个关键方面是巨噬细胞从促炎状态转变为抗炎状态。因此，巨噬细胞极化的这种改变在再生医学领域内提供了一条新途径。最近的进展需要将细胞和分子信号整合到基于水凝胶的结构中，从而在不同阶段微调免疫细胞活性。
近期，福建医科大学何少华/徐迪联合福州大学赖跃坤教授、福建农林大学秦源教授团队探讨了免疫细胞在皮肤再生中作用的现代见解，强调了免疫调节在放大伤口整体功效方面的关键作用。相关研究成果以“Innovative Hydrogel Design: Tailoring Immunomodulation for Optimal Chronic Wound Recovery”为题于2024年11月22日发表在《Advanced Science》上。
图1 水凝胶驱动的免疫调节
根据愈合过程时间表，皮肤损伤分为急性或慢性伤口。急性伤口在伤口愈合的标准阶段保持皮肤的完整性和进展，而慢性伤口由于促炎和抗炎信号的不平衡而表现出与典型愈合阶段的偏差，从而改变了正常的皮肤反应。在慢性伤口愈合的复杂环境中，先天免疫反应和适应性免疫反应的永久激活是一个标志。先天免疫系统通过识别致病信号并点燃强大的促炎级联反应，在协调初始免疫反应中发挥重要作用。具体来说，巨噬细胞在各种免疫反应中起着不可或缺的作用，包括适应性免疫的建立。它们在各种生理条件下保持宿主免疫功能方面是必不可少的，包括健康、疾病、伤口愈合和调节（图 2）。巨噬细胞引领最初的炎症反应，关键是通过吞噬作用清除碎片，增强先天免疫力，并推动伤口愈合。
图2 巨噬细胞在伤口愈合过程的作用
慢性伤口是一项重大的临床挑战，会导致持续的不适和患者生活质量的显着下降。目前涌现出大批创新的治疗策略（图3），如皮肤替代品、细胞治疗和用于伤口护理的先进生物材料（包括水凝胶和适应性敷料）。本文研究了水凝胶再慢性伤口管理中的功能，并介绍了各种水凝胶衍生的纳米载体与细胞疗法的融合（图4），重点关注这些基于水凝胶的纳米载体在改善治疗方面的协作影响。
图3 创新的慢性伤口治疗策略
图4 水凝胶纳米载体与细胞疗法的融合
来自细胞微环境的不同信号，包括来自细胞-ECM界面的生化线索、来自外部机械和电力的生物物理刺激，以及由生物材料在细胞-材料界面介导的各种信号，都会影响细胞行为。这些信号的累积效应对于管理炎症和抗炎细胞反应之间的平衡至关重要，从而促进组织修复。选择合适的免疫调节水凝胶是实现这种平衡的关键。目前，已经开发了许多用于免疫调节的水凝胶材料，如藻酸盐、琼脂糖、壳聚糖、胶原蛋白、纤维蛋白、丝素蛋白等（图5）。
图5 用于免疫调节的水凝胶材料
免疫反应的复杂调节，包括巨噬细胞的细微极化，与水凝胶表面特性的精确操纵有着复杂的联系。值得注意的是，水凝胶的表面化学成为协调免疫反应的关键决定因素。虽然表面形貌在生物材料中的重要性被认为是影响免疫反应，特别是巨噬细胞极化的关键，但对这些免疫调节作用的全面机制研究仍然是一个未知的领域，需要深入探索。在合成聚合物基水凝胶中，物理化学属性的复杂相互作用，特别是电荷，对它们引起的促炎反应的频谱产生关键影响。手性、大小、硬度和孔隙度等变量共同促成了这些水凝胶引发的炎症反应的复杂变化。
图6 水凝胶物理化学性能对炎症反应的影响
生物材料促进了对免疫治疗分子基础的更深入的掌握，加上生物工程的进步，将激励研究人员创造更有效的免疫工程方法。这一进展旨在弥合基础研究和临床应用之间的鸿沟，从而提高水凝胶的治疗能力。尽管如此，必须应对大量为解决的挑战和思考，以确保水凝胶治疗伤口愈合的无缝临床整合：
1、 人们可能会对免疫调节性水凝胶的安全性提出担忧，因为它们过度抑制免疫系统的潜力可能会无意中引发某些免疫相关疾病。因此，有必要开发具有高度特异性和精确性的水凝胶，以主动规避不可预见的健康并发症。
2、通常用于糖尿病伤口愈合的小鼠和啮齿动物模型往往不能准确地反映人类的情况；因此，迫切地需要替代动物模型，以更有效地复制人类慢性伤口复杂的病理环境，以及它们对各种治疗干预的反应。与此同时，创新实验方法的融合，如器官芯片技术的使用，可能为更有前途的体内分析验证方法铺平道路。
3、应该进一步探究免疫调节水凝胶在增强慢性伤口愈合过程中，最大限度减少疤痕形成的方法。
4、由于持续的细菌感染和不规则的免疫反应，慢性伤口的治疗效果通常降低。需要开发能够调节免疫力、抵抗感染、促进血管生成、帮助组织修复和中和ROS的水凝胶。使这些水凝胶具有成本效益可以增加它们在治疗慢性伤口中的临床应用。
文章来源：
https://doi.org/10.1002/advs.202412360
