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国自然申请 | 一个分子在疾病中已经有文章报道了，还算有创新性吗？

猫头鹰教室 · 公众号 · 科研 · 2024-10-30 15:46

主要观点总结

文章探讨了基金选题过程中遇到的一个常见问题，即已经报道的分子A是否还能用于基金申请，并阐述了评审专家对此类问题的关注重点。文章详细描述了分子A在不同情况下与疾病的相关性和研究深度，说明了即使分子A已被报道，仍然可以申报项目，但需要重点阐述与已有研究的不同之处和创新点。文章通过三个策略举例说明如何从不同角度探索已报道分子的新用途和机制，包括围绕分子A在疾病中的作用和机制、探讨分子A的新底物和通路、以及在不同细胞中探索分子A的功能。

关键观点总结

关键观点1: 分子A在基金选题中的使用问题

即使分子A已被报道，仍然可以申报项目，但需要重点阐述与已有研究的不同之处和创新点。

关键观点2: 分子A与疾病的相关性

分子A在不同情况下与疾病的相关性不同，研究深度也不同，文章详细阐述了三种情况。

关键观点3: 探索分子A的新用途和机制的三个策略

通过围绕分子A在疾病中的作用和机制、探讨分子A的新底物和通路、以及在不同细胞中探索分子A的功能等三个策略来探索分子A的新用途和机制。

正文

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说一个大家经常遇到的问题：在基金选题的过程中，好不容易挑选到分子 A ，结果发现这个分子 A 已经被报导了， 那还能用分子 A 报基金吗？评审专家会不会认为创新性不好？

首先，我们看 A 分子通常在疾病中报导的三种情况：

1. 只有生信分析报道 A 与疾病的相关性

比如 A 分子作为一个预后或者诊断模型的标签基因之一，在生信分析的文章中被提及，但是没有开展任何湿实验验证，这一类的文章蛮多的，分数一般也不高， 2 、 3 分的比较多，或者分数高一些的“水刊”“预警期刊”；

2. 简单研究了 A 与疾病的相关性

比如临床样本层面发现 A 分子表达有差异，与疾病进展的相关性，有的还做了 A 分子在细胞与动物水平的功能，但是机制探索不深入系统，比如只是确定了 A 分子调控某条信号通路，即指标检测还是以细胞表型的指标和通路的指标为主，技术手段也是 Western 这种。文章的分数也不会很高，一般在 3-4 分左右，或者分数高一些的“水刊”“预警期刊”；

3. 相对系统的研究了 A 分子在疾病中的作用和机制

这种文章研究的相对比较完善，临床、细胞、动物和分子实验都有，分子机制上既有相对浅的 WB 检测指标，也有相对深入的 Co-IP 实验，甚至有一些科研热点和新技术，验证逻辑也很完善。从信号轴上来说，一般围绕 A 分子的上下游都有，比如转录因子激活 A 表达，通过与 B 蛋白结合激活信号通路等，所以内容上比较完善。这样的研究分数一般在 5 分 -7 分左右，或者分数高一些的“水刊”“预警期刊”。

先回答题目的问题： 不管是哪种情况，都可以继续申报项目 ，不过在最后一种情况下，需要把重点讲清楚， 即：项目中研究 A 分子与已经发表的这些研究的区别是什么 ？即本质还是创新性的问题。

下面我们举一个例子说明：

“ 转录因子 A 促进去泛素化酶 B 基因转录表达，高表达的 B 介导底物蛋白 C 的多泛素化水平下降，提高其蛋白稳定性，而 C 蛋白通过激活 D 促癌通路和 E 细胞表型发挥作用。 ”

假定我们说的分子是 去泛素化酶 B ，下面我们通过不同的策略说明。

策略 1 ：去泛素化酶 B 的 新底物、通路和表型

泛素化修饰与底物的关系是 多对多 的关系，即去泛素化酶 B 可以有多个不同底物蛋白，底物蛋白 C 也可以有多个去泛素化酶。

所以，去泛素化酶 B 即可以调控底物蛋白 C1 ，也可以调控底物蛋白 C2 ，不同的是： C1 蛋白调控的是细胞焦亡，而 C2 蛋白调控的是细胞干性，所以当“ 去泛素化酶 B —— C1 底物蛋白——细胞焦亡 ”被报道后，并不影响“ 去泛素化酶 B —— C2 底物蛋白——细胞干性 ”的创新。新的项目完全可以围绕去泛素化酶 B 对细胞干性调控角度开展，并重点探索细胞干性相关的临床问题（比如肿瘤的耐药、组织修复等）。

当然在写本子中，一定要提到去泛素化酶 B —— C1 底物蛋白——细胞焦亡的研究，这本身就是去泛素化酶 B 和疾病关系的国内外研究进展，但是也要把去泛素化酶 B 对细胞干性的调控作用作为研究的创新点和特色来体现。

这类分子还有很多，像转录因子、激酶等我们常说的工具分子，大家如果还是理解不了，可以对应 miRNA 调控多个靶点来思考，靶向 mRNA1 的时候参与细胞周期调控，靶向 mRNA2 的时候参与细胞死亡调控，靶向 mRNA3 的时候参与细胞糖酵解……。

策略 2 ：去泛素化酶 B 就以泛素化依赖方式发挥作用吗？

这个问题似乎就挑战大家的套路思维了：去泛素化酶 B 在发挥功能的时候， 一定要调控某个蛋白的泛素化水平么？ 我们用“老药新用”的角度来类比理解， 二甲双胍发挥抗肿瘤的作用，一定是依赖于其降糖作用么？ 对应到分子的说法就是：“ 老基因新机制 ”。

比如我们说到 PDL1 ，一般会想到作为免疫检查点的经典作用，但是 细胞核 PDL1 （ nPDL1 ）又能发挥转录调控作用（类似于转录调控因子） ，比如通过 nPDL1 促进 p-STAT3 与 EGR1 的启动子结合，激活 EGR1 介导的血管生成：

也可以增加 Gasdermin C （ GSDMC ）基因转录，将细胞凋亡转变为细胞焦亡并促进肿瘤坏死：

再比如我们上次说过的一个案例： 神经递质多巴胺发挥功能的时候，一定要依赖于其受体吗？这里我们讲了非组蛋白的多巴胺化修饰 （ 长见识了！华西第二医院团队最新Cell Metabolism报道蛋白多巴胺化修饰与器官再生 ），好东西告诉大家了，就看识不识货了！

我们再回到去泛素化酶 B ， 就不能直接通过蛋白间互作发挥作用么？ 比如：

“ E3 泛素连接酶 HERC3 可以在其酶活性之外促进 YAP/TAZ 的激活 ： HERC3 直接与β -TrCP 结合，阻断其与 YAP/TAZ 的相互作用，从而防止 YAP/TAZ 的泛素化和降解。 ”如果按照一般的套路观点： 如果 HERC3 与β -TrCP 结合，是不是 要介导β -TrCP 的泛素化修饰，然后走蛋白酶体降解途径 ？或者， HERC3 通过β -TrCP 与 YAP/TAZ 结合，介导 YAP/TAZ 的高泛素化，从而降低蛋白稳定性，下调蛋白表达？但是研究发现是： HERC3 抑制了 YAP/TAZ 的泛素化 ，而非促进作用吧？ 经典套路认为： HERC3 作为泛素 E3 连接酶，对β -TrCP 甚至是 YAP/TAZ 的泛素化修饰是促进作用 ？是不是似乎矛盾？ 实际上这才是跳出套路的创新。

策略 3 ： 能不能换个细胞继续做去泛素化酶 B ？

最后这个策略应该是最简单的吧，我们以肿瘤免疫为例，前期文章报道了去泛素化酶 B 在 肿瘤细胞中高表达 ，通过激活经典 Wnt 信号通路 维持肿瘤细胞干性从而介导放化疗耐药 ，但是我们单细胞测序数据发现 去泛素化酶 B 在肿瘤组织的 T 细胞中也高表达 ，作用机制通过代谢酶 A 介导脂代谢重编程，进而诱导 Treg 活化和 CD8+T 细胞耗竭，这样是不是也可以？

当然，三个策略并不矛盾，也有很多其它的策略，我们抛砖引玉到这里，欢迎留言探讨。

END