突破入脑屏障，戈沙妥珠单抗展现晚期 TNBC 脑转移治疗潜力！

丁香园肿瘤时间 · 公众号 · 医学 · 2024-11-17 20:20

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脑转移（BM）是乳腺癌治疗中的一大难题。其中，三阴性乳腺癌（TNBC）的脑转移率较高。由于缺乏能有效穿透血脑屏障（BBB）的药物，TNBC 脑转移患者的整体生存预后不佳。尽管化疗是 TNBC 脑转移的主要治疗手段，但其有效性和安全性往往难以满足复杂的治疗需求。戈沙妥珠单抗作为一种新型 Trop-2 抗体偶联药物（ADC），在转移性 TNBC 的治疗中已显示出潜力，这引发了学界对其在 TNBC 脑转移治疗中应用的关注。

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TNBC 脑转移的治疗需求与现状

乳腺癌是继肺癌之后第二常见的脑转移原发肿瘤 ^[1] 。在乳腺癌的不同亚型中，TNBC 发生脑转移的概率最高，约 25% 至 46% 的 TNBC 患者最终会发生脑转移 ^[2,3] 。脑转移的诊断显著缩短了 TNBC 患者的生存期，中位总生存期（OS）仅约 6 个月 ^[4] 。尽管系统治疗对于控制脑转移和改善患者生存率至关重要，但 BBB 的存在增加了抗肿瘤药「入脑」的难度。尽管肿瘤进展可能部分破坏 BBB，但仍限制了药物的递送 ^[5] 。

与迫切的治疗需求形成对比的是，TNBC 的药物治疗多年来未取得突破性进展，导致 TNBC 脑转移患者的预后未能显著改善。此外，这类患者往往被排除在临床研究之外，使得延长生存的探索变得困难 ^[6] 。

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戈沙妥珠单抗的结构优势与临床研究支持

ADC 是肿瘤治疗领域的新型疗法之一，为 TNBC 的治疗带来了新希望。戈沙妥珠单抗作为首款获批的 Trop-2 ADC，由人源化抗 Trop-2 抗体和细胞毒性小分子药物 SN-38 通过可水解连接子链接而成。其创新的药物设计为有效治疗 TNBC 脑转移提供了独特的机制优势 ^[7] 。首先，其可优化的水解连接子限制了血浆中 SN-38 的过早释放，并在表达 Trop-2 的癌细胞内及周围肿瘤微环境中有效释放，实现精准制导。其次，高药物抗体比和可水解连接子共同拓宽了用药窗口，实现深度穿透，而游离的 SN-38 可以穿越 BBB 并在肿瘤中积累，以达到有效剂量。

表 1 戈沙妥珠单抗治疗 TNBC 脑转移患者的相关临床研究 ^[8-13]

2020 年，全球性的 III 期 ASCENT 研究 ^[8] 证实了戈沙妥珠单抗在改善晚期 TNBC 患者生存情况和生活质量方面的显著效果。2021 年，ASCENT 研究的脑转移亚组分析则 ^[9] 进一步展示了戈沙妥珠单抗在 TNBC 脑转移患者中的治疗潜力。

在 61 名受试者（戈沙妥珠单抗，n = 32；TPC，n = 29）中，戈沙妥珠单抗组和传统化疗（TPC）组患者的中位 PFS 分别为 2.8 个月（95% CI：1.5～3.9）和 1.6 个月（95% CI：1.3～2.9）（HR = 0.65；95% CI：0.35～1.22）。第 3 个月和第 9 个月的 PFS 率上，戈沙妥珠单抗组均高于 TPC 组受试者（分别为 41% vs 28% 和 9% vs 0%）。戈沙妥珠单抗组的中位 OS 也较 TPC 组显示出改善趋势（分别为 6.8 个月 vs 7.5 个月，HR = 0.87；95% CI：0.47～1.63）。

在治疗过程中，戈沙妥珠单抗显示出良好的耐受性，其安全性特征与整个 ASCENT 研究中观察到的一致，大多数不良事件为 1 或 2 级。此外，多项真实世界研究进一步证实了戈沙妥珠单抗在 TNBC 脑转移患者中的卓越疗效与良好安全性。

2023 年，一项双向性、双中心队列法国真实世界研究评估了戈沙妥珠单抗在转移性 TNBC 受试者中的疗效和安全性 ^[10] 。结果显示在入组的 99 名受试者（包含 31 例脑转移患者）中，中位 PFS 为 3.9 个月（95% CI：3.4～5.0），中位 OS 为 8.6 个月（95% CI：7.1～11.9），客观缓解率和安全性结果与 ASCENT 试验一致。在脑转移人群（31%）中，中位 PFS 为 3.7 个月（95% CI：2.6～6.2），中位 OS 为 6.7 个月（95% CI：6.3～NR）。全人群（75.7%）和脑转移人群（81.2%）的停药率相似。在脑转移人群中，导致戈沙妥珠单抗剂量减少的 AE 与ASCENT 研究中报告的数据一致。

2024 年，一项英国的真实世界研究 ^[11] 共纳入 132 名患者。中位年龄为 56 岁（28-91 岁）。所有患者的 ECOG 体能状态（PS ）均为 0-3（PS0；39，PS1；76，PS2；16，PS3；1）。75%（99/132 ）的患者有内脏转移，其中 18% (24/132) 的患者存在中枢神经系统（CNS）转移。其结果显示戈沙妥珠单抗治疗 CNS 转移 TNBC 患者（n = 24）的 PFS 为 5.1 个月，与无 CNS 转移的患者无显著差异（p = 0.8）；11 名患者在接受戈沙妥珠单抗治疗之前或期间接受了中枢神经系统放射（RT）治疗，接受 RT 治疗的患者的 PFS 明显长于未接受 RT 治疗患者（HR 0.27，95%CI 为 0.1～0.71，p = 0.006）。

2024 年，另外一项美国多中心、回顾性研究 ^[12] 纳入了 115 例 mTNBC 患者，其中脑转移患者 25 例。在接受戈沙妥珠单抗治疗后，所有患者的客观缓解率为 27.8%，中位 OS 为 9.6 个月（95% CI，7.8 至 12.9），PFS 为 4.8 个月（95% CI，3.6 至 5.9），并且伴脑转移和不伴脑转移患者之间的 PFS 和 OS 无显著差异。

以上研究共同支持，在 TNBC 脑转移患者中在缺乏可用的 CNS 局部治疗的情况下，戈沙妥珠单抗可被考虑用于有活动性 CNS 病变的患者。

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小结

戈沙妥珠单抗在药物结构机制、临床研究以及真实世界研究中均展现出对 TNBC 脑转移的显著 BBB 穿透性、有效性与耐受性。目前，针对 HER2 阴性乳腺癌和脑转移患者的 II 期 SWOG S2007 研究，以及确定戈沙妥珠单抗在乳腺癌脑转移和胶质母细胞瘤中的生物利用度的 0 期研究正在进行中。期待未来，戈沙妥珠单抗能为更多乳腺癌脑转移患者带来全面、有效且安全的治疗选择。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

审批编号：CN-TRO-0221，有效期至 2026 年 12 月 31 日

内容策划：羽绒

项目审核：于轩

参考文献：

突破入脑屏障，戈沙妥珠单抗展现晚期 TNBC 脑转移治疗潜力！

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