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Nature | 深度可视蛋白质组学揭示中毒性表皮坏死松解症的治疗新思路

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-11-13 00:00

正文

撰文 | 啾啾椰

药物引发的皮肤不良反应（Cutaneous Adverse Drug Reactions, CADRs）是临床常见的情况，其中最严重的为中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis, TEN）【1】。TEN由常见药物（如抗生素等）引起，导致表皮大面积脱落，致死率高达30%【2】。目前，TEN的主要病理机制不明确，且尚无有效治疗手段。因此，研究TEN的分子机制对于开发新的治疗手段具有重要意义。

近日，来自马克思普朗克生物化学研究所的Matthias Mann、慕尼黑大学Lars E. French和福建医科大学第一附属医院Chao Ji团队在Nature上发表了题为Spatial proteomics identifies JAKi as treatment for a lethal skin disease的文章。研究运用了深度可视蛋白质组学（Deep Visual Proteomics, DVP）技术，首次以单细胞分辨率对TEN患者皮肤组织进行蛋白质组学分析，旨在揭示TEN的分子机制并验证药物干预的有效性。

研究者首先利用深度可视蛋白质组学分析TEN患者皮肤组织，寻找可能的致病机制和治疗靶点。他们收集了来自不同类型药物性皮肤反应患者（包括TEN、DRESS、MPR）的皮肤组织，通过CD45+免疫细胞和角质形成细胞的分离，提取蛋白质并进行质谱分析。他们在不同皮肤反应患者的角质形成细胞和免疫细胞中共鉴定出超过5000种蛋白质。研究发现，TEN患者的角质形成细胞中的I型和II型干扰素信号通路更加活跃，并且STAT1蛋白磷酸化水平显著升高。这揭示了干扰素和JAK/STAT信号通路在TEN发病中的关键作用。

图1：DVP工作流程示意图，用于CADRs中的细胞类型蛋白质组学研究。

接下来，他们想验证JAK抑制剂对TEN的治疗效果。在体外实验中，研究者将药物处理的外周血单核细胞（PBMCs）与角质形成细胞共培养，以模拟体内免疫细胞和角质形成细胞之间的相互作用，并分别加入不同浓度的JAK抑制剂（托法替尼等），观察角质形成细胞的细胞毒性变化。体外实验结果显示，JAK抑制剂在一定剂量下会有效抑制PBMCs对角质形成细胞的攻击，可以有效减少角质形成细胞的死亡，这揭示了其对TEN的潜在治疗作用。

在小鼠模型中验证JAK抑制剂对TEN的治疗效果时，他们发现口服JAK抑制剂显著减轻了小鼠TEN模型中的临床症状，促进了表皮再生，减少了角质形成细胞的死亡和免疫细胞浸润。最后，研究者在人类患者中验证JAK抑制剂的疗效，对7名TEN或SJS-TEN重叠综合征的患者进行JAK抑制剂治疗，观察临床反应和组织学变化，发现所有患者在接受JAK抑制剂治疗后，病情快速好转，表皮再生明显，并且没有显著副作用。

本研究通过深度可视蛋白质组学揭示了干扰素和JAK/STAT信号通路在TEN中的关键致病作用，实验结果表明JAK抑制剂具有治疗TEN的潜力。通过体内外实验和临床试验，JAK抑制剂被证实可以有效减轻TEN的临床症状，促进表皮再生，且无明显副作用。未来的研究应进一步探讨JAKi在更大规模的临床试验中的应用，并可能扩展到其他炎症性或肿瘤相关疾病的治疗。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08061-0

制版人：十一

参考文献

1. Hoetzenecker, W. et al. Toxic epidermal necrolysis. F1000Research 5, 951 (2016).

2. Nassif, A. et al. Toxic epidermal necrolysis: effector cells are drug-specific cytotoxic T cells. J. Allergy Clin. Immunol. 114, 1209–1215 (2004).

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