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急性髓系白血病（
AML
）和骨髓增生异常综合征（
MDS
）仍然是一种未得到满足的临床需求。根据修订的国际预后评分量表（
IPSS-R
），高风险的MDS和具有不利特征的AML的预后仍然令人沮丧，这些不利特征包括年龄、既往髓系疾病、不良遗传风险和并发基因突变。事实上，具有极高IPSS-R风险的MDS患者的中位总生存期（
OS
）仅为0.8年，而年轻患者的新发AML患者的五年生存率为40%，大于70岁患者的5年生存率不到5%，这突显了亟需新的治疗策略的迫切性。
免疫反应的改变在AML/MDS发病机制中起着重要作用，这为免疫治疗提供了新的选择。当前，在免疫系统调节因子中，CD47、免疫检查点和toll样受体2（
TLR2
）是AML和MDS的主要靶点。其他几种表面分子（
即CD33、CD123、CD45和CD70
）的多种抗体药物形式，包括裸抗、双特异性T细胞结合器、三特异性抗体以及ADC正在研究中，作为单一疗法或与其它药物联合使用。它们代表着AML和高风险MDS治疗的未来。
免疫系统的失调可能通过多种途径影响AML和MDS的发病机制。MDS的骨髓微环境以适应性和先天性免疫效应细胞的扰动为特征，一些细胞亚型，如1型先天性淋巴细胞（
ILC1
）减少以及其他细胞类型，如髓源性抑制细胞（
MDSC
）增加。MDSCs增强了caspase-1的危险相关分子模式刺激，其通过分泌颗粒酶B和IL-10以及通过促进toll样受体（
TLR
）、CD33和CXCR2的信号传导来促进细胞死亡。
在AML中也观察到ILC1的功能障碍。AML细胞通过多种机制改变免疫微环境，包括免疫检查点上调和人类白细胞抗原（
HLA
）I类和II类下调，从而逃避免疫监控。总之，这些证据表明，先天性和适应性免疫应答的改变在AML和MDS的发病机制中起着重要作用，这也为我们提供了潜在的免疫治疗新靶点。
免疫系统调节剂正在成为血液系统恶性肿瘤免疫治疗的主要靶点，包括
CD47
、免疫检查点和
TLR2
。
此外，
AML
和
MDS
细胞的其他表面分子目前正被用作单抗的治疗靶点，包括
CD33
、
CD123
、
CD45
和
CD70
。
CD47
CD-47是一种跨膜蛋白，其与信号调节蛋白α（
SIRPα
）的相互作用决定了对巨噬细胞介导的吞噬的抑制调节。抗CD47单抗阻断这种相互作用，从而促进巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤和肿瘤特异性细胞毒性T细胞的交叉启动，进而激活适应性免疫反应。
CTLA-4
CTLA-4（
CD152
），是属于免疫球蛋白超家族的T细胞受体（
TCR
）的共同受体。它在CD4+和CD8+T淋巴细胞上表达，具有抑制性免疫调节作用。CTLA-4配体是在抗原呈递细胞（
APC
）上表达的CD80（
B7-1
）和CD86（
B7-2
）。CTLA-4与其配体的结合阻断了与TCR相关的ζ链的磷酸化，并向淋巴细胞传递抑制信号。因此，阻断CTLA-4的活性增加了免疫系统识别和破坏肿瘤细胞的能力。
PD-1/PD-L1
PD-1（
CD279
），是属于Ig超家族的共抑制分子，在活化的T细胞、B细胞和髓系细胞上表达。PD-1与在肿瘤细胞和MDSC表面表达的配体PD-L1（
CD274
）的结合导致TCR介导的信号传导减弱。该途径同时调控诱导的T-reg细胞的发育、维持和功能。
TIM-3
TIM3是一种在CD4+T细胞和CD8+T细胞上表达的共抑制受体，通过与配体galectin-9相互作用，作为这些淋巴细胞群的负调节因子，触发细胞死亡。TIM-3在免疫和白血病干细胞（
LSC
）上表达，但在正常造血干细胞（
HSC
）上不表达；它与galectin-9的相互作用促进了LSC的自我更新，使其成为MDS/AML的一个有前景的靶点。
TLR-2
TLR2，也称为CD282，是Toll样受体家族的成员，在各种细胞表面表达，包括HSC和造血祖细胞（
HSPC
），并在病原体识别和先天免疫激活中发挥基本作用。TLR2的过表达导致IL-8分子途径的上调，而在MDS患者中，IL-8的分子途径常常失调。
CD33
CD33是一种唾液酸结合Ig样凝集素（
Siglec
），作为跨膜蛋白在恶性AML母细胞和MDS的MDSC表面表达，但在HSC上不表达。这些特征使CD33成为免疫治疗的理想靶点。
CD123
CD123是髓系多能干祖细胞上表达的IL-3受体（
IL-3Rα
）的α链。其与IL-3的相互作用通过JAK-2诱导细胞内酪氨酸磷酸化，促进髓系细胞的增殖和分化。IL-3Rα在AML母细胞上表达，与正常HSC相比，在白血病细胞中过表达，使其成为一个有前景的治疗靶点。
CD45
蛋白酪氨酸磷酸酶受体C型，也称为CD45，是一种跨膜蛋白，存在于几乎所有分化的造血细胞亚型。CD45是一种信号分子，调节多种细胞进程，包括细胞生长、有丝分裂细胞周期和细胞分化。CD45在AML母细胞上广泛表达，并已成为放射免疫治疗的靶点，作为异基因造血干细胞移植（
HSCT
）前调节方案的一部分，通过向白血病细胞传递细胞毒性有效载荷发挥其作用。
CD70
尽管CD70主要是一种淋巴系标志物，但它也在髓系白血病细胞中表达，在正常骨髓细胞中缺乏或低水平表达。AML干细胞中CD70及其配体CD27之间的相互作用诱导分子信号途径的激活，包括Wnt、JAK/STAT、Hedgehog和TGF-β信号，并促进细胞分裂。
目前几种单克隆抗体药物正在一线、复发/难治性（
R/R
）的AML环境中进行临床试验，这些单克隆抗体包括靶向免疫调节分子（
CD47和免疫检查点
）和其他膜抗原（
CD33、CD123、CD45和CD70
）的抗体。
CD47
目前，靶向CD47 的magrolimab正在进行的Ib期临床试验（
NCT03248479
），包括25名不适合大剂量诱导化疗的未经治疗的AML患者。magrolimab和HMA-氮胞苷（
AZA
）的联合治疗总有效率（
ORR
）为69%，其中50%为完全缓解（
CR
）或血液学未完全恢复（
CRi
）的完全缓解。治疗相关不良事件包括贫血（
37%
）、中性粒细胞减少（
26%
）和血小板减少（
26%
）。
除了magrolimab外，其他抗CD47靶向药物也在研究中。Evorpacept（
ALX148
）是一种融合蛋白，由靶向CD47经修饰的SIRPαD1结构域组成，与IgG1 Fc片段融合。该分子目前正在进行I/II期临床试验（
NCT04755244
），与BCL2抑制剂venetoclax和AZA联合用于未治疗或不符合标准诱导化疗条件的R/R AML。
免疫检查点
目前正在研究几种免疫检查点抑制剂单独或与标准疗法联合应用于AML。I期研究的数据表明，这些单抗用作单一疗法时疗效有限，与HMAs联合使用时可能产生协同效应。一项I/IB期研究（
NCT01822509
）测试了ipilimumab在异基因HSCT后R/R
AML患者中的疗效。22例患者中有4例观察到持续响应（
>1年
）。值得注意的是，21%的患者具有免疫介导的毒性作用。
Sabatolimab（
MBG453
）是一种针对TIM-3的新型抗体，正在进行一项Ib期试验（
NCT03066648
）。在34例新诊断的不适合标准化疗或HSCT的AML患者中，ORR为41.2%，其中包括8个CR、3个CRi和3个PR。常见的≥3的治疗相关不良事件包括血小板减少症（
45.8%
）、中性粒细胞减少症（
50%
）、发热性中性粒细胞减少症（
29.2%
）、贫血（
27.1%
）和肺炎（
10.4%
）。总的来说，本研究表明TIM-3可能是一个新的有前景的治疗靶点。
CD33
2000年，FDA批准了gemtuzumab ozogamicin（
GO
），一种针对CD33的ADC，用于不适合化疗的CD33+复发AML。然而，2010年，GO因不可接受的毒性而退出，包括重大出血事件、感染和/或急性呼吸窘迫综合征。随后，ALFA-0701 III期多中心随机试验表明，如果GO以分次剂量给药，则具有足够的耐受性。因此，2017年，FDA批准了用于AML治疗的GO分级剂量。
此外，其它的靶向CD33的 ADC药物也在评估中。例如，vadastuximab-Taririne（
VT，SGN-CD33A
）正在一期试验中进行研究，以评估该药物与HMAs联合治疗先前未治疗AML的安全性和活性。
CD123
Vibecotamab（
XmAb14045
）是一种CD123XCD3的BiTEs，正在R/R
AML患者中进行一项I期研究（
NCT02730312
），结果显示其具有抗白血病活性，CR/CRi比率为23%，CRS是最常见≥3的AE。
IMGN632是一种靶向CD123的ADC，正在/R AML患者中进行I/II期研究（
NCT03386513
）。已有结果显示33%的患者有客观反应，包括1例CR和3例Cri，没有任何与治疗相关的不良事件或死亡。
靶向CD123的不同策略还包括tagraxofusp（
SL-401
），tagraxofusp是一种融合蛋白，由IL-3与截短的白喉毒素连接，使蛋白合成失活。在一项一期试验（
NCT03113643
）中评估了tagraxofusp与AZA或AZA/venetoclax联合治疗AML的疗效，初步结果显示有良好的反应（
5/9 CR，3/9 CRi
）。
CD45
Iomab-B是一种与131I偶联的抗CD45抗体，在一项I期临床试验（
NCT00008177
）中，研究了在R/R AML患者中与氟达拉滨（
FLU
）的低强度调节（
RIC
）方案和全身照射（
TBI
）方案的联合应用。这项研究表明，Iomab-B可以安全地与RIC方案联合使用，以实现老年HR AML患者的完全缓解，目前正在三期SIERRA试验（
NCT02665065
）中进行测试。
CD70
cusatuzumab（
ARGX-110
）是一种抗CD70单抗。基于临床前结果，一项I/II期试验（
NCT03030612
）评估了单剂量cusatuzumab联合AZA在未治疗的AML老年患者中的疗效。AZA诱导LSC上的CD70表达，因此与cusatuzumab联合使用时有利于体外杀伤。10名患者（
83%
）实现CR/Cri，4名患者通过流式细胞术实现MRD阴性，未报告剂量限制毒性。
目前正在对以前未治疗的R/R、HR和低风险（
LR
）MDS进行各种基于免疫疗法的临床试验。
CD47
Magrolimab是治疗MDS最具创新性的药物之一。一项正在进行的Ib期研究（
NCT03248479
）报告了Magrolimab与阿扎联合治疗MDS患者的令人鼓舞的结果。总体ORR为91%，其中包括42%的CR、24%骨髓CR（其中一半还伴有血液学改善）、21%的血液学改善和3%PR。
免疫检查点
正在进行的II期研究（
NCT02530463
）分析了使用ipilimumab和/或nivolumab治疗MDS的疗效。结果显示，在HMA失败队列，ORR为36%（
9%CR，9%CR/Cri，18%HI
