3月17日，国家药监局发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品附录（征求意见稿）（下称《征求意见》），鼓励企业采取新工艺、新技术，以最大限度降低产品受到人员、环境等污染的潜在风险，要求企业建立污染控制策略，主动识别、科学评估、全面控制潜在质量风险。
《征求意见》共12个章节235条，约4万字，内容较现行无菌药品附录的81条、约1万字有了大幅增加。
据悉，本次无菌药品附录修订工作遵循以目标为导向的总体原则，修订稿以PIC/S附录1为基础，并综合考虑我国现行附录要求及行业实践。在无菌药品附录中增加了药品质量体系（PQS）、质量风险管理（QRM）等原则性要求，同时首次引入了污染控制策略（CCS）的概念。
《征求意见》提出，企业应当建立污染控制策略（CCS），确定所有关键控制点，并评估药品质量管理、风险控制以及监测措施的有效性。CCS的综合策略应当能够建立有效的污染预防保障措施。CCS应当经过审核并适时更新，以持续改进生产和控制方法，其有效性应当定期评估。现有控制系统如有效并受控，可以不作替换，但应当纳入CCS中，并阐明各系统的相互关联关系。降低微生物、微粒和细菌内毒素/热原等污染风险所采取的控制措施通常包括一系列相互关联的活动，可分别进行评估、控制和监测，但应当综合考虑其整体有效性。
《征求意见》还明确了企业在制定CCS中考虑的要素，如厂房和工艺的设计、设施和设备、人员、公用系统、原辅料控制（包含过程控制）、产品容器和密封系统、供应商的批准等等。并要求企业制定CCS全面考虑，持续更新和定期回顾，必要时应对药品质量体系（PQS）进行更新。现有体系如发生变更，应在变更执行前后评估其对CCS的影响。
“CCS是指基于对产品和工艺的理解，得出的一系列对微生物、微粒和细菌内毒素/热原污染进行有计划控制的措施，从而确保工艺性能和产品质量。”起草专家表示，CCS强调基于风险原则对无菌药品生产质量进行全面管理。要求企业从整体上对风险进行梳理控制，整合当前实施的降低微生物、微粒和细菌内毒素/热原等一系列污染风险措施，以尽可能降低药品生产过程中引入污染的风险，保证药品质量和患者用药安全。
据悉，污染控制策略（CCS）这一概念最初在2017年欧盟的无菌附录征求意见稿中被提出，并在2022年正式发布的PIC/S附录1中得到确认。这一国际规范的正式提出引发了全球药品生产企业对CCS的高度关注，并开始推动其在生产实践中的广泛应用。
《征求意见》提出，无菌药品生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段），应当依据CCS采取措施降低微生物、微粒和细菌内毒素/热原的污染。
起草专家表示，CCS相关理念的引入，并不会增加企业的硬件投入成本，但对企业的管理能力提出了较高要求。企业应深入理解当前的产品和生产工艺，以进一步提升管理水平，优化控制措施，有效保证产品质量。
药品GMP的核心在于通过严格的管理措施，降低药品生产过程中的污染、交叉污染、混淆、差错等风险。我国对无菌药品的生产质量管理要求更加严格，其生产必须严格按照经验证的方法及规程进行，以保障产品的无菌性。无菌药品生产用厂房、设施、设备应经过确认或验证，并保持持续的验证状态。
《征求意见》明确提出，应当考虑使用适当的技术（如限制进入屏障系统（RABS）、隔离器、机器人系统），以加强对产品的保护，使其免受人员、物料和周围环境等潜在的微生物、微粒和细菌内毒素/热原的外来污染源的影响，并考虑使用快速/替代方法和连续监测系统，以快速检测环境和产品中的潜在污染物。同时，人员应当具备足够的资质和经验，经过培训，掌握行为规范，并在生产、包装和发运过程中重点关注无菌药品的保护。企业应当对物料进行充分的控制和检验，确保其微生物负荷和细菌内毒素/热原水平适合其预定用途。产品的无菌或其他质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
近年来无菌药品生产相关技术发展迅速。据悉，此次《征求意见》新增了公用系统章节，对生产特定技术章节增加了成型—灌装—密封技术、密闭系统、一次性使用系统等新技术的要等求，其他章节内容也进行了丰富细化，以期适应监管和行业的变化，更好地推动我国无菌药品生产行业的发展，同时也有助于我国顺利加入PIC/S。
《征求意见》鼓励企业采用一次性使用系统、密闭系统、机器人系统、快速检测技术等新工艺、新技术，以降低产品受到人员、环境等污染的潜在风险，进一步加强对产品质量的保护。鼓励企业应用自动化技术替代手工操作，并尽可能减少人为干预，对采用手工操作的情形提出更严格的标准要求。例如在冻干机灭菌频率、无菌工艺模拟频次等方面均针对自动系统和手工操作设定了不同的标准。
据介绍，自2022年8月欧盟正式发布更新后的无菌药品附录，WHO、PIC/S均先后参考其标准出台了相应无菌药品附录，三个版本实质内容基本一致。本次无菌药品附录修订工作遵循以目标为导向的总体原则，修订稿以PIC/S附录1为基础，并综合考虑我国现行附录要求及行业实践。
同时，为了与我国现行GMP规范及其他附录相协同，便于行业和监管机构更好地理解和执行，依照我国技术规范制定习惯设置附录框架结构及语言表述。
起草组专家表示，希望通过公开征求意见，进一步综合分析确定相关条款的具体要求，希望行业积极反馈意见和建议。
此次无菌药品附录的公开征求意见，预留了较长的反馈时间。截止2025年5月30日之前，各界均可按照《意见反馈表》格式要求，向国家药监局综合司提交意见反馈。
点击“阅读原文”查看“国家药监局综合司公开征求《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品附录（征求意见稿）意见
”
来源：国家药品监督管理局官网
版式编辑：张松
审校：马飞、张松
