2024年，选择拥抱美国纳斯达克成为了不少国内Biotech资本路径选择，也被市场投资人认为是“上岸”的另一种方式。
严格意义上来说，选择美股意味着Biotech要面临更专业、更残酷的资本环境，如果自身核心产品处于临床早期，必须拿出过硬的数据才能继续享受美股对待生科行业“友好”的投融资环境，要说是“上岸”显然是太早的。
而有那么一家Biotech，即将收获一款商业化产品，他就是早前与Nuvation Bio合并的葆元医药。
早前，信达生物宣布新一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂他雷替尼
（Taletrectinib）
获得NMPA批准上市，用于经ROS1-TKI治疗后进展的ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌
（NSCLC）
成人患者的治疗，成为公司第13款商业化产品，而他雷替尼的原研方正是葆元医药。
2024年12月底，Nuvation Bio宣布他雷替尼NDA已获FDA受理并予以优先审评，用于治疗ROS1阳性晚期NSCLC患者，该NDA的处方药使用者费用法案
（PDUFA）
日期为2025年6月23日。
如果明年6月顺利获批，Nuvation Bio将成为在美国有商业化产品的Biotech，当前公司大约有5.5亿美元现金及短期投资，最新市值为9.73亿美元。
值得一提的，Nuvation Bio的实控人David Hung也是一个传奇人物，其曾经创立的Medivation在2016年被辉瑞以近140亿美元成功收购。
他雷替尼是新一代的ROS1小分子抑制剂，其主要特点在于该药可穿过血脑屏障
（对脑部病灶有治疗效果）
、针对ROS1-TKI
（克唑替尼）
耐药后患者仍然有效，同时安全性和耐受性良好
（相比其他ROS1药物使用过程中因不良反应中止治疗或者减少剂量的比例较低）
。
ROS1和ALK一样都属于胰岛素样受体酪氨酸激酶超家族成员，其参与人体多个通路的调控，进而影响细胞的存活和增殖。ROS1基因在非小细胞肺癌
（NSCLC）
被发现最早可追溯到2007年，在非小细胞肺癌中突变率并不高
（全球阳性率为1%-3%）
；ROS1重排在中国作为致癌驱动基因改变，大约占晚期非小细胞肺癌患者的2％至3％，NTRK大约占其它晚期实体瘤患者的0.5%。
不过，ROS1融合被视为NSCLC中的一个经典的“钻石突变”，一方面其被发现以来相关靶向药不断面市，另一方面ROS1重排肺癌患者预后较好，总生存期较长。
克唑替尼作为第一代ALK抑制剂，长期霸占ROS1阳性晚期NSCLC一线治疗推荐，疗效已经充分验证；2020年的一项大型多中心回顾性研究显示克唑替尼一线治疗ROS1重排晚期NSCLC患者的疗效
(一线占比100%)
：中位PFS达23个月，中位OS达60个月。
克唑替尼效果很好，但未满足临床需求仍然存在，急需新一代ROS1抑制剂补位。
目前针对ROS1阳性非小细胞癌患者，特别是其中超过三分之一的患者发生脑转移，以及超过一半以上的患者进展至耐药突变，目前这部分患者治疗选择有限。
BMS/再鼎医药的瑞普替尼是其中一个选择，其二期研究显示其治疗初治患者mPFS达35.7个月，优于NCCN指南中两个一线推荐方案恩曲替尼和克唑替尼。
Nuvation Bio
（葆元医药）
的他雷替尼是新一代ROS1抑制剂中的潜在Best in class。
他雷替尼在国内的获批、FDA优先审评及NDA受理是基于两项II期研究
（TRUST-I和TRUST-II）
的汇总分析结果，TRUST-I是一项中国二期单臂注册临床，主要评估塔雷替尼在未接受过TKI治疗或先前接受过克唑替尼治疗的晚期ROS1阳性NSCLC患者中的疗效；TRUST-II则是一项全球性的扩展试验，扩大人种范围探索他雷替尼的疗效和安全性，而该项试验更探索了他雷替尼在脑转移晚期ROS1阳性NSCLC患者的疗效。
Nuvation Bio的两项关键研究TRUST-I和TRUST-II在ESMO上展示的汇总结果显示，中位PFS达46个月，中位DOR达44个月，接近4年，非头对头数据对比下优于瑞普替尼的34个月DOR和36个月PFS，堪称同类最佳。
安全性层面，他雷替尼延续了在2023 ESMO大会上公布的结果，三级以上的不良事件包括：观察到一些AST和ALT升高
（肝功能指标，8-10%）
，胃肠道相关事件
（1-2%）
。29%的患者因治疗相关不良事件需要减少剂量，6.5%的患者因TEAE停药。对比瑞普替尼29%三级不良事件的发生率，他雷替尼安全性潜力更大。
基于他雷替尼在ROS1阳性NSCLC初治患者中长达近4年的PFS及良好的耐受性，Jefferies测算他雷替尼销售峰值可能超过10亿美元。
而这样的销售预测，不仅源于ROS1阳性NSCLC患者在他雷替尼治疗下的长生存期，并且基于第一代ROS1药物过去在该领域大约5亿美元的年销售额、BMS/再鼎医药的瑞普替尼6-8亿美元销售峰值预测
（初治患者36个月PFS）
。
ROS1之后，Nuvation Bio下一个催化也源自于合并的葆元医药，其mIDH1抑制剂正在进行一项针对2级和3级IDH1突变神经胶质瘤患者的全球临床二期。
IDH1是参与三羧酸循环的重要酶，IDH1基因突变会导致细胞内促癌的代谢产物a-羟戊二酸的增加，已有大量研究证实其突变与多种肿瘤的发生、发展、转移和预后有密切关系。
证据显示，目前IDH1突变率高且全球主要开发的肿瘤适应症分别为胶质瘤、IDH突变的急性髓系白血病
（AML）
和IDH1突变的分化软骨肉瘤。
对于Nuvation Bio来说，IDH1抑制剂的故事可能会比ROS1更性感。
据Jefferies数据显示，带IDH1突变的胶质瘤在美国有1.3~1.8万名患者，而ROS1阳性的晚期NSCLC患者仅有2~4千名患者。
目前全球已获批的IDH1靶向药物有三款，艾伏尼布、Olutasidenib均获批用于治疗IDH1突变AML患者，而施雅维的IDH1/2抑制剂Vorasidenib是FDA批准的首个且唯一一款用于治疗IDH突变2级胶质瘤的靶向药物，于2024年8获批。
Vorasidenib在针对治疗带IDH1/2突变二级胶质瘤患者的INDIGO三期研究数据显示，Vorasidenib组和安慰剂组的中位PFS分别为27.7个月、11.1个月，展现出了较为显著的疗效。安全层面，Vorasidenib组和安慰剂组≥3级不良反应的发生率分别为22.8%和13.5%，其中Vorasidenib组患者肝损伤指标升高、腹泻等患者比例显著高于安慰剂组；Vorasidenib组治疗和安慰剂组停止、剂量减少和剂量中断的不良事件发生率分别为6.3% vs 1.2%、10.8% vs 3.1%和29.9% vs 22.7%。
Nuvation Bio的mIDH1抑制剂Safusidenib，有望向Vorasidenib发起冲击。Safusidenib一项针对胶质瘤患者的一期临床数据显示
（入组患者范围在2~4级胶质瘤）
，在12例非强化胶质瘤患者和35例强化胶质瘤患者中，非强化和强化患者的客观缓解率
（ORR）
分别为33%和17%。
尽管Safusidenib的早期数据ORR对比Vorasidenib同期临床有所逊色，但Safusidenib如果能在2级脑胶质瘤后更晚期患者做出优异疗效，在进军Vorasidenib的领地也是一个不错的策略。
在海外市场，我们可以看到不少随着自身核心产品商业化逐渐放量，市值节节攀升的Biotech公司，其背后均有与国内公司合作的影子。
比如在眼科领域， Tarsus Pharmaceuticals治疗蠕形螨性睑缘炎的XDEMVY滴眼液在2023年7月获得FDA批准， 2024年前三个季度的销售额分别为2470万美元、4080万美元、4500万美元，不断超出市场预期，公司股价年内涨幅远超1倍。该药的大中华区权益在2024年3月，被远大医药花费1500万美元引进。
