ESC 2017 | ORION 1研究：双次注射300 mg PCSK9抑制剂可稳定持久地降低LDL-C值

LDL-C是影响心血管疾病预后的重要因素，PCSK9抑制剂可降低LDL-C值，减少ASCVD发生风险。PCSK9抑制剂单克隆抗体治疗高血脂需要每年注射12～26次，而他汀类药物降血脂的局限性在于需要终身治疗。

该研究共纳入497例高风险心血管疾病患者，并随机分配成单次注射治疗组和双次注射治疗组。每组再随机分为四个亚组，其中单次注射治疗组分别给予安慰剂以及注射200 mg、300 mg、500 mg PCSK9抑制剂，双次注射治疗组给予安慰剂以及注射100 mg、200 mg、300 mg PCSK9抑制剂。从第一次注射给药到最近一次随访，共历时360天，分别在第14天、第30天和第360天进行随访，期间第180天进行一次主要评估，双次注射治疗组在第90天进行第二次给药（图1）。

图1. ORION 1试验设计

1. 安全性。

随访360天没有发现安全性问题，随机药物组总体不良事件发生率、瞬时转氨酶升高的发生率以及LFT值升高率和安慰剂组类似，肌酸激酶、CPK同工酶升高发生率无差异。

2. LDL-C的降低曲线。

单次注射PCSK9抑制剂300 mg，分别在第60天、第180天、第360天可观察到，LDL-C下降50.9％、38.6％、19.0％（所有P＜0.0001）。对比分析200 mg、300 mg以及500 mg降脂曲线，发现单次注射PCSK9抑制剂的最佳剂量为300 mg（图2）。双次注射PCSK9抑制剂300 mg，分别在第150天、第180天、第360天可观察到，LDL-C下降55.5％、52.5％、31.4％（所有P＜0.0001）。对比分析100 mg、200 mg以及300 mg降脂曲线，发现双次注射PCSK9抑制剂为最佳的治疗方案（图3）。

图2. 单次注射PCSK9抑制剂，LDL-C降幅

图3. 双次注射PCSK9抑制剂，LDL-C降幅

3. 稳定、持久降低LDL-C。

PCSK9抑制剂Inclisiran，单次注射300 mg ，评估其从第90天到第270天的LDL-C含量变化百分比，发现其可维持LDL-C降幅在41％达6个月；双次注射300 mg，同样评估第90天到第270天的LDL-C含量变化百分比，发现此6个月其维持降LDL-C幅度在50％以上。这一结果同样证实双次注射PCSK9抑制剂为最佳的治疗方案（图4）。

图4. 从第90天到第270天LDL-C含量百分比变化

4. PCSK9抑制剂降LDL-C的个体差异。

PCSK9抑制剂用于降低体内LDL-C含量具有个体差异性（图5），具体原因还有待进一步研究。

图5. PCSK9抑制剂降LDL-C的个体差异

随访1年没有发现安全性问题。双次注射PCSK9抑制剂，300 mg是最佳起始剂量，在第90天时达到第一次拐点，应给予二次注射以维持平稳的降脂幅度，第二次拐点在第270天，预示着每180天需要给药一次，该计划可维持稳定、持久地降低LDL-C值。随时间的推移，患者体内LDL-C值变化百分比逐渐减小，并且不需要每天服药。